基于计算预测的恶性周围神经鞘瘤新抗原与 TAA 特征分析及免疫治疗 strategy

《BMC Cancer》：Tumour neoantigen repertoire computational predictions in malignant peripheral nerve sheath tumours define potential targets for immunotherapy

　　

摘要

恶性周围神经鞘瘤（MPNSTs）是一种高级别的软组织肉瘤，目前迫切需要新的治疗方法。基于肿瘤抗原的策略，包括新抗原和肿瘤相关抗原（TAA）导向的疗法，为免疫治疗提供了潜在的机会。在此，我们将公共领域的肿瘤DNA和RNA测序数据与计算机预测计算流程相结合，以表征MPNST的（新）抗原特征。我们将计算预测结果分为两类已知的MPNST亚组：一类不伴有Polycomb抑制复合体2（PRC2）功能丧失变异（PRC2-Loss），另一类伴有这种变异。利用pVACtools工具，我们根据预测的pMHC与来自体细胞突变和基因融合的肽的亲和力，以及癌症相关睾丸抗原和反复过表达的细胞表面TAA，计算出了高评分的新抗原。所有预测的新抗原都特异性存在于个体MPNST病例中，与PRC2状态无关。通过ImSig和CIBERSORTx分析，我们发现PRC2-Loss肿瘤的免疫细胞浸润减少，抗原处理和呈递途径也受到抑制，这表明有效的基于新抗原的免疫激活存在内在限制。此外，PRC2-Loss MPNST表现出由8号染色体扩增引起的细胞表面TAA的反复拷贝数过表达，这些TAA是潜在的免疫治疗靶点，且与pMHC无关。其中一个例子是LY6E，这种细胞表面蛋白在MPNST细胞系中的表达水平取决于其拷贝数。总体而言，这些计算数据需要实验验证，研究结果提示存在一种与PRC2状态无关的特异性免疫抗原肽库，并且PRC2-Loss的MPNST具有免疫抵抗力强的微环境。这些提出假设的数据为个性化治疗策略的探索提供了进一步的动力，包括基于新抗原的疫苗和根据PRC2状态调整的细胞表面蛋白TAA导向疗法。