健康与不健康植物性饮食质量与全脑影像衍生表型的影像组学全关联研究

《The Journal of nutrition, health and aging》：Healthy and unhealthy plant-based diet quality and whole-brain imaging-derived phenotypes: an imaging-wide association study

　　

目的：植物性饮食被广泛提倡用于心血管代谢和大脑健康，但其与健康的关联可能取决于所摄入植物性食物的质量。健康与不健康植物性饮食质量在全脑范围内与脑结构的关联是否存在差异仍不清楚。方法：在23,460名具有24小时膳食回顾和脑MRI数据的参与者的横断面分析中，研究人员对标准化的健康植物性饮食指数（hPDI）和不健康植物性饮食指数（uPDI）与涵盖结构、弥散和功能MRI的910个影像衍生表型（IDPs）进行了影像组学全关联研究。多变量线性回归（调整年龄、性别、族裔、家庭收入、教育、吸烟、饮酒、体力活动和总能量摄入）产生标准化beta系数；类别水平和全局错误发现率（FDR）校正控制多重检验。总体植物性饮食指数（PDI）、能量调整膳食炎症指数（E-DII）、DII、DASH和AHEI作为比较评分。结果：uPDI显示出广泛的关联，分别有187个白质弥散和110个结构体积IDPs达到类别FDR < 0.05，而hPDI分别为1个和19个。较高的uPDI与更大的标准化灰质体积（beta = 0.038，95% CI 0.028至0.047）和更高的穹窿各向异性分数（beta = 0.029，95% CI 0.018至0.040）相关。hPDI与uPDI弱相关（Pearson r = 0.230），方差膨胀因子分别为1.16和1.13。在同时包含两个指数的模型中，uPDI保留了与89个结构和46个弥散IDPs的类别FDR显著关联。总体PDI和E-DII也显示出广泛的影像关联；在对总体PDI进行相互调整后，uPDI仅保留了与20个结构和1个弥散IDP的关联。结论：不健康植物性饮食质量与广泛的结构和白质影像特征相关，这些特征的数量远多于健康植物性饮食质量所观察到的关联，且在对hPDI进行相互调整后仍然明显。较高的uPDI与更大的标准化灰质体积和更高的穹窿各向异性分数相关，这一方向与基于既往文献的预期相反。总体PDI的研究结果进一步表明，这种uPDI信号的很大部分与总体植物性 versus 动物性饮食构成重叠，在相互调整后仅留下有限的独立信号；因此这些关联不能具体归因于植物性食物的质量，需要纵向验证。

**研究背景与问题提出**

植物性饮食因对人类健康和地球健康的多重益处而被日益推广，不健康饮食是全球非传染性疾病和过早死亡的主要可改变危险因素之一。膳食指南和权威委员会目前建议向以植物为主的可持续饮食模式转变，观察性研究的荟萃分析报告素食和纯素饮食与缺血性心脏病和总体癌症风险降低相关。然而，植物性饮食在生物学上具有异质性，仅以植物性食物含量定义的饮食对健康的影响可能取决于哪些植物性食物占主导地位。

这一认识促使研究人员使用能够区分植物性食物营养质量的植物性饮食指数，而非将所有植物性食物视为等同。hPDI赋予全谷物、水果、蔬菜、豆类和坚果等食物更高权重，这些食物是膳食纤维、多酚、微量营养素和不饱和脂肪酸的主要来源。相比之下，uPDI赋予精制谷物、含糖饮料和甜食更高权重，这些食物通常营养密度较低，且快速吸收碳水化合物和添加糖的暴露更高。这些差异与大脑健康相关，因为代谢和血管紊乱、全身性炎症以及血管功能受损可能影响神经元完整性和白质组织。与这一框架一致，较高的hPDI与更有利的心血管代谢结局相关，而较高的uPDI与不良代谢和血管特征相关。因此，饮食质量作为脑结构的决定因素在生物学上是合理的，植物性饮食的营养成分可能通过代谢、血管和炎症等相互关联的通路影响脑影像表型。

脑影像衍生表型（IDPs）提供了脑结构和微结构的定量中间指标，可能在临床疾病出现之前捕获饮食相关的差异。膳食因素与大脑和认知健康相关，较高的含糖饮料摄入与不良的大脑和认知标志物相关。UK Biobank提供了系统研究这些关系的机会，因为其标准化多模态MRI资源包含大量结构、弥散和功能影像衍生表型。既往神经影像研究进一步提示，总体膳食质量可能反映在脑结构中：对地中海饮食模式的更高依从性与更大的脑和灰质体积相关，而不健康或西方饮食模式与较小的海马体积相关。然而，既往饮食-大脑影像研究通常集中在有限数量的饮食评分或预定义的脑区，更广泛的影像表型组相对未被探索。此外，膳食炎症指数（DII）、阻止高血压膳食方案（DASH）饮食和替代健康饮食指数（AHEI）等饮食指数已与全身健康结局相关，但很少在全脑影像表型组中系统评估。迄今为止，尚无研究系统比较健康与不健康植物性饮食质量与全脑影像表型组的关系。这一空白值得注意，因为近期分析发现健康植物性饮食与痴呆和抑郁风险降低相关，而不健康植物性饮食与风险升高相关，但这些关联的神经结构基础尚不清楚。因此，研究人员在UK Biobank中进行了影像组学全关联研究（IWAS），将标准化hPDI和uPDI与910个脑IDPs关联，以uPDI为主要暴露、hPDI为对照暴露，并将两者与总体PDI、E-DII、DII、DASH和AHEI评分进行基准比较。主要工作假设是较高的hPDI评分与更有利的脑结构和白质特征相关，而较高的uPDI评分通常与较不利的特征相关。研究目的是：（1）在FDR控制下量化hPDI和uPDI跨IDP类别的影像组学全关联；（2）识别与uPDI关联最强的可生物学解释的结构和白质表型；（3）评估hPDI和uPDI的独立性，并将其关联与额外饮食评分进行基准比较。

**主要关键技术方法**

研究人员开展了一项横断面影像组学全关联分析，数据来源于UK Biobank队列中同时具有24小时膳食回顾数据和脑MRI影像衍生表型的参与者。膳食暴露通过Oxford WebQ 24小时膳食回顾工具获取，植物性饮食指数在既往工作中计算。脑结局为通过标准化FMRIB处理流程生成的IDPs，涵盖结构MRI体积、弥散MRI白质纤维束微结构、功能MRI/T2star指标及其他影像质量或技术指标。研究样本来源于95,046名膳食协变量数据个体与83,984名影像IDP数据个体的重叠部分，排除重大神经系统疾病和缺失数据后，最终hPDI/uPDI模型2分析样本为23,460人。统计方法采用多变量线性回归为每个脑IDP拟合独立模型，所有饮食评分和影像IDPs标准化为z分数，应用类别内FDR和全局IDP FDR校正控制多重检验。

**研究结果**

**参与者与基线特征**

最终hPDI/uPDI主要分析样本包括23,460名个体。uPDI四分位数Q1至Q4分别包含5,842、5,834、5,918和5,866名个体。uPDI水平 across 四分位数升高，中位z分数从Q1的-0.72升至Q4的1.49。hPDI中位数也从-0.02升至0.49，表明在该样本中健康和 不健康植物性饮食评分部分平行变化而非互斥。与Q1相比，Q4组更年轻（中位54 vs. 56岁），女性比例更低（44.8% vs. 59.7%），总能量摄入更高（8,783 vs. 8,321 kJ/day），体力活动略低。uPDI梯度背后的食物组特征也截然不同：从Q1至Q4，平均精制谷物摄入从2.11增至2.85份/天，含糖饮料从0.27增至0.42份/天，甜食从0.70增至1.30份/天；相反，平均水果摄入从2.82降至1.65份/天，蔬菜从3.35降至1.93份/天，全谷物从1.33降至1.16份/天。hPDI与uPDI呈弱正相关（Pearson r = 0.230；Spearman rho = 0.230；均P < 0.001），方差膨胀因子分别为1.16和1.13，表明无实质性共线性。

**hPDI和uPDI与全脑IDPs的总体关联**

在模型2中，uPDI与多个脑IDPs相关，显著关联集中在弥散MRI白质纤维束指标和结构MRI体积指标。经类别内FDR校正后，187个弥散MRI白质IDPs和110个结构MRI体积IDPs与uPDI在类别FDR < 0.05水平相关。此外，功能MRI/T2star指标和其他影像表型中分别有2个和4个IDPs达到类别FDR < 0.05。相比之下，hPDI与较少全脑IDPs相关。经类别FDR校正后，hPDI在弥散MRI、结构MRI、功能MRI/T2star和其他影像表型中分别与1、19、4和4个IDPs相关。影像组学全扫描显示uPDI相关信号集中在结构MRI体积指标和白质弥散指标，比hPDI具有更多显著关联和更集中的信号分布；hPDI也显示一些FDR显著关联，但数量更少且更分散。当hPDI和uPDI同时纳入模型时，uPDI保留了与89个结构MRI体积IDPs和46个弥散MRI白质IDPs的类别FDR显著关联。hPDI在相互调整模型中未保留类别FDR显著的结构或弥散关联，尽管2个功能MRI/T2star和3个其他影像表型仍显著。

**可解释的uPDI相关影像表型**

排除技术或质量控制相关IDPs后，uPDI仍与多个具有明确生物学解释的结构MRI和弥散MRI指标相关。在结构MRI指标中，uPDI与若干全脑或大规模组织体积测量正相关，包括标准化灰质体积（beta = 0.038，95% CI 0.028至0.047）、灰质体积（beta = 0.024，95% CI 0.018至0.031）、标准化外周皮层灰质体积（beta = 0.034，95% CI 0.025至0.044）和标准化全脑灰质加白质体积（beta = 0.036，95% CI 0.026至0.047）。在皮层下结构中，左右丘脑体积也属于uPDI相关结构信号的前列。在白质微结构指标中，uPDI与穹窿各向异性分数（FA）正相关（beta = 0.029，95% CI 0.018至0.040）。此外，穹窿、放射冠、内侧丘系和额枕下束等白质纤维束的弥散指标出现在uPDI相关可解释IDPs的前列。总体而言，uPDI与脑影像表型的关联涉及结构MRI体积指标和白质微结构指标，形成广泛的影像组学全关联模式。由于不同弥散MRI指标的生物学方向必须在特定指标类型和白质纤维束解剖背景下解释，研究人员将这些发现作为全脑影像组学全关联结果报告，而非直接解释为特定脑区或白质纤维束的病理改变。

**额外饮食评分的比较**

在补充饮食评分分析中，总体PDI与176个弥散MRI、108个结构MRI、11个功能MRI/T2star和4个其他影像表型显示类别FDR显著关联。E-DII同样与多个IDPs显示FDR显著关联，信号集中在结构MRI体积和白质纤维束弥散指标。相比之下，DII、DASH和AHEI主要显示名义关联，无稳定的FDR显著信号。在同一样本中，uPDI与总体PDI中度相关（Pearson r = 0.555；Spearman rho = 0.543；均P < 0.001），方差膨胀因子分别为1.56和1.62。在同时包含两个评分的模型中，uPDI保留了与20个结构和1个弥散IDP的类别FDR显著关联，而总体PDI保留了35个结构、42个弥散、8个功能MRI/T2star和5个其他影像关联。这些补充结果表明饮食评分与脑影像表型的关联存在差异。广泛的总体PDI信号表明植物性饮食程度与影像表型组相关，而hPDI和uPDI的弱相关及相互调整结果证明基于质量的指数捕获了可区分的信息。uPDI与总体PDI中度相关，其在同时调整后结构信号减少和仅剩一个弥散关联表明uPDI模式的很大部分但非全部与总体植物性 versus 动物性饮食构成重叠。

**讨论与结论**

在这项23,460名参与者的影像组学全关联研究中，研究人员系统地将健康和不健康植物性饮食质量与910个全脑影像衍生表型进行映射。uPDI与广泛的结构和白质影像表型相关，110个结构体积和187个弥散白质IDPs超过类别水平FDR校正，远超hPDI的相应信号。hPDI和uPDI仅弱相关且方差膨胀因子较低，uPDI在两个指数同时纳入同一模型后保留了结构和弥散关联。总体PDI和E-DII也产生广泛影像信号，当uPDI和总体PDI同时纳入模型时，uPDI的类别FDR显著关联数量大幅减少，结构IDPs从110降至20，弥散IDPs从187降至1。这些发现表明uPDI广泛信号的很大部分与总体植物性 versus 动物性饮食构成共享，而较小的独立uPDI信号仍然存在。这些关联幅度不大，其生物学意义仍不确定。

这些结果扩展了大量将植物性饮食质量与全身和大脑健康联系起来的证据。在大规模前瞻性队列中，较高的hPDI与冠状动脉心脏病和2型糖尿病风险降低相关，而较高的uPDI与两者风险升高相关。近期在UK Biobank中，健康植物性饮食与痴呆和抑郁风险降低相关，而不健康植物性饮食与风险升高相关。在本分析中，hPDI在类别水平FDR校正后与910个IDPs中不到30个相关，尽管其中若干关联方向与既往文献一致。影像组学全研究发现为植物性饮食指数可能捕获与脑影像表型的异质性关系提供了额外证据。在本分析中，uPDI在两个基于质量的指数中显示更广泛的影像信号，而hPDI关联较少。然而，uPDI相关结构和弥散关联的方向并非统一符合传统膳食健康性预期，因此这些发现不应被解释为表明特定饮食模式的有益或有害效应。通过扫描整个影像表型组而非少量先验区域，该分析增加了单区域或单评分研究无法提供的广度。

uPDI发现的解释还取决于其与总体PDI的重叠。uPDI和总体PDI共享动物食物的反向评分和不健康植物食物的正向评分，仅在健康植物食物的评分方向上不同；与这一共享结构一致，两个评分中度相关（Pearson r = 0.555）。当两个评分同时纳入模型时，uPDI的类别FDR显著关联数量在结构IDPs中从110降至20，在弥散IDPs中从187降至1，而总体PDI保留了35个结构和42个弥散关联。uPDI最强的剩余结构关联是标准化灰质体积（beta = 0.029，相比无总体PDI模型中的0.038）。因此，uPDI最初观察到的影像关联的很大比例与总体PDI捕获的一般植物性 versus 动物性饮食构成重叠。持续存在的20个结构和1个弥散关联表明uPDI保留了超越总体植物性饮食构成的独立信号，但该信号比单独uPDI观察到的信号有限得多。因此，uPDI观察到的广泛影像模式不应被解释为具体反映植物性食物的营养质量，只有较小的残余信号可能与健康和不健康植物食物之间的区别有关。

uPDI相关弥散信号集中在白质纤维束，包括穹窿、放射冠、内侧丘系和额枕下束。各向异性分数和相关弥散指标反映白质的方向一致性和微结构组织，但对任何单一生物学过程并不特异，因为纤维密度、髓鞘化、轴突几何和交叉纤维配置等因素均影响它们。大型分析表明白质微结构受年龄强烈模式化，并在晚年跨纤维束日益相关。这种年龄相关模式强调了在解释饮食-影像关联时考虑年龄的重要性，如主要模型中所做。由于弥散异常和白质高信号是脑小血管病的核心特征，且中年全身性炎症与后续白质微结构变化前瞻性相关，饮食相关白质特征在生物学上是合理的。微生物群-肠-脑轴可能提供连接饮食构成与脑表型的额外通路，通过微生物代谢物、免疫信号和神经内分泌通路之间的相互作用。然而，单个弥散关联的方向不能统一解释为有益或有害，因此研究人员将其作为影像组学全关联而非局部病理报告。此外，在调整总体PDI后仅一个弥散关联保持显著，表明该白质模式很大程度上与总体植物性 versus 动物性饮食构成共享。

对于结构指标，较高的uPDI与更大而非更小的标准化灰质和全脑组织体积相关，这一方向与研究人员先验预期相反，也与不健康或西方饮食模式报告的较小海马和总脑体积以及老年队列中地中海饮食报告的较大体积相反。若干因素可能促成这一看似矛盾的方向。最高uPDI四分位参与者更年轻且报告更高的总能量摄入，尽管主要多变量模型明确考虑了年龄，且极端uPDI四分位之间的年龄差异相对较小。因此，年龄相关混杂不太可能是观察到的体积关联的主要解释。然而，由于年龄与多种生物学、生活方式和健康相关特征密切相关，不能完全排除某些年龄相关因素未被完全捕获的可能性。其他未测量或测量不完全的特征仍可能促成观察到的关联。鉴于横断面设计，这些关联的时间方向无法确定。因此反向因果仍有可能，因为预先存在的脑结构、认知功能或相关生活方式行为的差异可能影响饮食偏好和食物选择而非相反。 consequently，具有不同潜在脑相关特征的个体可能随时间采用不同饮食模式，导致不一定反映饮食对脑结构直接效应的关联。因此，结构关联应被解读为影像表型组水平上稳健的FDR控制统计信号，而非不健康植物性饮食使大脑增大的证据。

uPDI与能量调整膳食炎症指数信号之间的重叠提供了饮食关联模式的描述性比较。两个评分均加重精制和促炎食物的权重，且除总体PDI外，E-DII是唯一显示实质性但不太广泛影像信号的比较评分。然而，uPDI和E-DII关联的汇聚不应被解释为炎症机制解释观察到的影像模式的证据。特别是，uPDI与若干体积测量和白质指标的正相关不符合促炎饮食导致不良脑结构变化的简单模型预期方向。观察到的重叠可能反而表明uPDI和E-DII捕获了一些共享的饮食特征，而影像关联背后的特定生物学过程仍不确定。高含糖饮料摄入和低全谷物摄入，均为高uPDI模式的特征，各自独立与不良大脑和心血管代谢结局相关。因此，uPDI和E-DII模式之间的相似性应被视为经验性关联而非机制证据，尤其鉴于横断面设计和若干结构关联的意外方向。

从公共卫生角度看，这些发现强调不同植物性饮食模式可能与脑影像表型显示不同关系。饮食是终生脑健康和痴呆风险的若干可改变贡献因素之一，体力活动等生活方式因素可在老年人中可测量地改变脑结构包括海马体积。由于人群膳食指南日益推广植物为主和可持续饮食模式，未来研究应检查植物食物质量是否独立于总体植物性饮食构成与脑健康相关，例如在同一模型中分析基于质量的指数和总体植物性指数。影像衍生表型可作为未来饮食研究和试验中检查这些关系的中间标志物。

本研究具有若干优势。研究人员利用了最大的可用人群神经影像资源之一，结合协调的24小时膳食回顾数据与两万余名参与者的脑MRI；在此规模下，脑-表型关联变得更可重复且效应量膨胀减少。研究未测试少量预选区域，而是采用跨越910个IDPs的影像组学全、假设无关设计，同时进行类别水平和全局FDR控制。研究人员有意将可生物学解释的表型与技术及质量控制指标分开，使用T1体积缩放调整结构分析的头部大小，评估hPDI和uPDI的相关性、共线性和相互调整，并将基于质量的指数与总体PDI及四个额外饮食质量和炎症评分进行基准比较。膳食工具和影像流程均经过验证并广泛使用。

若干局限性也应考虑。分析为横断面，因此无法建立饮食与脑结构之间的时间和因果关系。膳食暴露来源于自报24小时回顾，存在测量误差和个体内变异，通常使关联偏向零。此外，由于饮食评分和影像表型均已标准化，效应估计便于跨不同影像测量比较，但不能直接转化为膳食摄入或脑测量的绝对变化。尽管进行了广泛协变量调整，与体成分、生活方式和饮食行为相关的未测量或测量不完全的混杂可能仍然存在。尽管主要模型包含年龄，但分析的横断面性质意味着复杂的年龄相关差异不能与其他相关特征完全分离。这些考虑要求谨慎解释结构体积关联的反直觉方向。参与者比一般人群更健康且社会经济剥夺更少，反映“健康志愿者”选择，可能限制普遍性，即使内部暴露-结局关联仍然有效。许多弥散和体积关联的生物学方向本质上模糊，没有针对性随访无法映射到特定病理过程。最后，影像和膳食数据主要来自欧洲 ancestry 参与者，需要在独立和更多样化队列中复制，最好具有纵向影像，以确认这些影像组学全关联。

饮食评分的构建引入了额外局限性。对于全谷物、豆类、精制谷物、土豆、家禽和乳制品，未报告摄入被视为缺失而非零摄入，缺失成分从指数求和中省略。由于Oxford WebQ为24小时回顾，一些未报告摄入可能代表回顾日非消费。仅在记录摄入的参与者中推导五分位切点因此可能改变成分分布。此外，若干健康植物食物成分仅占据1-5评分范围的一部分，减少其对uPDI变异的潜在贡献。总之，这些特征可能使uPDI更类似于总体PDI，后者共享动物食物和不健康植物食物的评分。它们可能促成相互调整后的衰减，并可能低估植物食物质量特异的关联。任何 resulting 偏倚的方向和幅度仍不确定。未来工作应区分非消费与缺失应答，将零摄入分配给确认的非消费者，将所有成分纳入指数，并检查衰减是否持续。

**结论翻译**

在UK Biobank的一项大型影像组学全关联研究中，不健康植物性饮食质量与全脑广泛的结构和白质影像特征相关，并在对健康植物性饮食质量进行相互调整后仍与多个IDPs相关。值得注意的是，较高的uPDI与更大的标准化灰质体积和更高的穹窿各向异性分数相关，这一方向与基于既往文献的预期相反。总体PDI和E-DII也显示广泛的影像关联。然而，在对总体PDI进行相互调整后，uPDI的类别FDR显著关联数量大幅减少，结构IDPs从110降至20，弥散IDPs从187降至1，表明单独uPDI观察到的广泛关联很大程度上与总体植物性 versus 动物性饮食构成重叠，且该模式仅有限部分独立于总体PDI。因此，观察到的影像关联不能具体归因于植物性食物的营养质量。需要具有重复影像的纵向和多 ancestry 研究来阐明这些关联的方向性和生物学意义。