《British Journal of Haematology》：Bone recovery after treatment study: Evidence of myeloma bone disease repair and partial microenvironment recovery
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骨髓瘤骨病（MBD）影响约90%的骨髓瘤患者，导致疼痛和生活质量下降。当前抗骨吸收治疗可延缓进一步破坏，但无法修复骨损伤。随着新型骨髓瘤疗法的出现，了解其对MBD的影响至关重要。本初步研究评估了对新诊断骨髓瘤患者接受一线治疗（如诱导±自体干细胞移植，联合唑来膦
骨髓瘤骨病（MBD）影响约90%的骨髓瘤患者，导致疼痛和生活质量下降。当前抗骨吸收治疗可延缓进一步破坏，但无法修复骨损伤。随着新型骨髓瘤疗法的出现，了解其对MBD的影响至关重要。本初步研究评估了对新诊断骨髓瘤患者接受一线治疗（如诱导±自体干细胞移植，联合唑来膦酸）期间纵向测量骨恢复的可行性，作为正式评估骨合成代谢策略的前奏。患者在基线和诱导/自体移植后3个月接受全身低剂量计算机断层扫描（WBLDCT）成像和骨髓活检，同时每月监测骨转换标志物。所有患者均有部分溶骨性病变修复的证据，其中一例患者部分病变完全消退。骨髓活检环钻分析显示骨小梁体积增加（p=0.003）和成骨细胞数量增加（p<0.05）。然而，骨细胞小管覆盖率显著降低（p<0.01）。血清I型胶原C端肽（CTX-I）自2个月起受到抑制（p<0.0001），硬骨素（sclerostin）自3个月起受到抑制（p=0.011）。本初步研究证实研究设计可行。结果提示溶骨性病变具有部分修复的潜力，可能由蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors）支持。然而，骨病变完全消退罕见，可能因陷窝网络连接性不良而受损。这些数据强调仍需要新型骨靶向治疗来支持MBD恢复。
**研究背景** 骨髓瘤占英国所有癌症诊断的2%，每年新增超过6000例。约90%的患者在疾病过程中出现骨髓瘤骨病（myeloma bone disease，MBD）。诊断时56%的患者存在骨骼相关事件，其中48%伴有病理性骨折。MBD引起的疼痛和活动能力下降显著影响患者日常生活质量。尽管骨病负担沉重，骨髓瘤临床研究主要关注肿瘤结局，而非骨监测和骨骼指标。MBD的治疗仍局限于骨吸收抑制剂，多数患者接受唑来膦酸治疗，这一状况已持续多年。近十年来骨髓瘤治疗发生了巨大变化，单克隆抗体靶向骨髓瘤抗原和双特异性抗体、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂的新型联合方案不断涌现，但关于骨如何响应这些治疗的认识已经过时。部分研究提示使用蛋白酶体抑制剂可改善骨结局，但尚存在这些效应是直接骨效应还是恶性负荷减少后的间接反应这一长期疑问。患者生存期延长，但许多患者尽管肿瘤缓解，骨骼并发症和症状仍持续存在。因此，研究人员认为有必要加深对新型治疗方案后骨骼健康的认识。
**研究概述与意义** 研究人员呈现了"骨髓瘤治疗后骨恢复研究（bone recovery after treatment study，BRATS）"的初步数据（招募队列1），旨在全面评估一线骨髓瘤治疗过程中的溶骨性病变和骨髓微环境结局，评估当前骨髓瘤治疗后骨能否恢复，以及这些信息如何指导未来研究和治疗决策。这些初步数据将为研究在更大规模患者招募（队列2）前是否需要进行适应性设计变更提供依据，并用于设计更有意义的骨特异性结局标志物，以应用于未来骨髓瘤临床试验，如评估在骨质疏松管理中已使用但尚未在骨髓瘤中properly试验的骨合成代谢药物。
**关键技术方法** 本研究为前瞻性、观察性单中心研究，纳入疑似骨髓瘤患者。患者在基线和纵向接受全身低剂量计算机断层扫描（WBLDCT）成像评估溶骨性病变、骨髓活检环钻标本的骨小梁微结构及组织学变化、骨转换标志物（BTMs：CTX-I、P1NP和sclerostin）检测。所有招募、检查和样本处理在Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust完成，样本分析在University of Sheffield或STH进行。研究纳入18岁以上高度怀疑骨髓瘤且适合强化一线治疗的患者（n=10），中位年龄65岁（范围52–76岁）。
**研究结果**
**招募情况** 初步研究招募于2018年12月开始，至2020年3月最后一批参与者招募完成。3例患者（3/23）在筛查/基线检查期间退出。由于COVID-19疫情，研究暂停至2021年重新开放，此时半数参与者的基线和随访时间点已丢失。10例患者达到3个月随访时间点（诱导±ASCT后3个月），初步数据在该时间点进行分析。
**溶骨性病变可在一线骨髓瘤治疗后修复和恢复** 9例有配对成像数据集的患者进行了溶骨性病变数量和大小变化的全面比较，每位患者有1–29个溶骨性病变（最小尺寸5 mm）。随访时所有有配对成像的患者（n=9）均有早期病变修复证据（硬化 and/or 病变缩小）。一例患者（Pt E）基线时有29个病变，其中7个不变（24.1%），15个部分愈合（51.7%），7个完全消退（24.1%）。未报告新发溶骨性病变，但部分患者基线成像后接受了椎体成形术，受影响区域无法在随访时评估。
**唑来膦酸治疗下骨吸收活性持续降低** 所有患者在研究随访期间接受每月唑来膦酸治疗。据研究人员所知，无参与者在骨髓瘤诊断前接受过双膦酸盐。CTX-I（骨吸收标志物）在治疗2个月时显著受抑，中位降低94.23%（CI –99.24%, 89.43%, p<0.0001），且该反应持续整个治疗过程。CTX-I在FU03时平均仍受抑?84.95%（CI –76.1%, 96.9%, p<0.05）。P1NP（骨形成标志物）1个月时变化数据变异较大，中位变化?23.52%，范围?68.24%至+568.2%。P1NP在研究随访剩余时间内持续受抑，3个月时显著降低（p=0.0115），治疗结束时亦显著降低（p=0.008）。Sclerostin在3个月时较基线显著降低?72.22%（CI –85.97%, 28.23%, p=0.0085），此后数据变异较大，部分患者维持低水平，另一些患者后期开始上升。
**治疗后骨小梁体积和成骨细胞群体增加提示骨微环境恢复和骨合成代谢活性** 环钻活检μCT成像显示基线骨小梁体积分数（BV/TV）为8.67%（SD 2.64%），随访时为15.02%（SD 1.51%）（p<0.001），BV/TV增加73.3%。骨小梁数量（p=0.09）、厚度（p=0.10）和分离度（p=0.11）在随访时无显著差异。组织学评估显示随访时每骨小梁表面成骨细胞数量（2.53 n/mm, SD 0.60）较基线（0.79 n/mm, SD 0.77）显著增加（p=0.03）。随访时破骨细胞数量（0.28 n/mm, SD 0.221）与基线（0.99 n/mm, SD 0.84）无显著差异（p=0.19）。
**一线骨髓瘤治疗后骨细胞陷窝-小管网络破坏** 比较基线和随访样本，骨细胞陷窝密度变化不一。部分样本治疗后陷窝面积有增加趋势，但总体不显著（p=0.1529）。随访时总小管长度（总小管网络覆盖率）较基线显著降低（p=0.0028），由每个骨细胞小管数量减少（p=0.0272）和小管平均长度缩短（p=0.0063）共同导致。Sclerostin表达在基线和随访间无显著差异，血清sclerostin水平与环钻标本表达无相关性（r=0.018）。
**讨论与结论** MBD仍是骨髓瘤患者的重大临床健康负担。研究人员开展观察性临床研究全面评估诊断时及一线治疗全程的骨骼健康。尽管受COVID-19影响，研究证实全面评估骨骼健康可行且为患者所接受。数据提示多数接受一线骨髓瘤治疗的患者表现出一定程度MBD恢复。研究人员对溶骨性病变恢复程度感到惊讶，100%（n=9）患者显示部分甚至全部溶骨性病变缩小。这与既往Hinge等报道的38.9%部分修复率和Schulze等报道的17.7%放射学硬化证据相比程度更高。所有患者初始接受VTD方案，后续治疗各异，均接受唑来膦酸。硼替佐米（bortezomib）的骨合成代谢效应此前已有临床和临床前报道。Daratumumab已被证明可降低dickkopf-1（DKK1）水平并可能抑制破骨细胞生成。骨骼各部位病变恢复不一致，部分完全消退而另一些不变，这种变异性此前已有观察。Patient E实现了最显著的溶骨性病变修复，同时表现出治疗1个月后最高的P1NP水平（较基线增加218%）和最高的基线CTX-I水平，支持高基线吸收标志物可能预测对唑来膦酸治疗最佳反应的数据。Sclerostin水平在治疗开始后数月内降低但后期变异较大，初始降低可能是肿瘤负荷减少的反应。骨髓环钻数据提示骨微环境部分恢复，骨小梁体积和成骨细胞数量增加，可能 due to 骨髓肿瘤负荷减少或治疗的直接骨获益。研究人员认为这是首个证明一线骨髓瘤治疗一段时间后骨细胞LCN耗竭的临床研究。糖皮质激素已被证明可引起骨细胞凋亡，骨髓瘤治疗全程患者接受高负荷糖皮质激素。此前临床和临床前研究显示未经治疗骨髓瘤患者LCN和骨细胞密度较年龄匹配对照降低。LCN覆盖率降低与对骨微骨折或损伤响应能力降低相关。总体而言，本初步研究证实溶骨性病变具有愈合能力但反应不一，完全消退罕见；一线治疗后骨小梁体积改善，但LCN连接性降低，这可能解释许多患者尽管处于缓解期仍存在持续MBD相关症状。这突出表明需要加深对MBD的理解并开发改进的治疗策略。
