单碳代谢将细胞营养与表观遗传调控联系起来

《The Journal of Nutritional Biochemistry》：One-Carbon Metabolism Links Cellular Nutrition and Epigenetic Regulation

　　

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  一碳代谢将营养状况与表观遗传调控联系起来。
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  对一碳（1C）的营养调节可能实现精准医疗。
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  SAM的可用性和SAH的积累决定了甲基化能力。
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  代谢通量不仅影响代谢物水平，还影响表观遗传结果。
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  细胞区室化有助于局部供应甲基供体。

引言

细胞代谢与表观遗传调控的整合已成为分子生物学中的核心框架，有助于我们更好地理解环境和营养信号如何影响基因表达程序[[1], [2], [3]]。尽管代谢和染色质调控传统上被看作是独立的生物过程，但越来越多的证据表明它们在功能上是相互联系的，能够适应营养物质的可用性和细胞状态[1,2]。在这个框架中，一碳（1C）代谢起着核心作用，因为它生成了甲基化反应所需的1C单元[[3], [4], [5]]。传统上，这条途径主要被视为支持核苷酸合成和甲基供体生产的生物合成系统[1]。然而，这种经典解释并不能完全解释将1C代谢与表观遗传变异联系起来的现象，因为越来越多的证据表明，1C代谢以依赖于环境的方式调节表观遗传状态[2,6,7]。

该系统的关键组成部分是S-腺苷甲硫氨酸（SAM），它是DNA和组蛋白甲基化反应的主要甲基供体[[8], [9], [10]]。SAM的可用性似乎不仅受叶酸、蛋氨酸和转硫化途径的代谢通量影响，还受到S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）的抑制作用[9,11,12]的影响。这些因素共同作用，对甲基化反应施加生化限制，并可能有助于表观遗传过程的动态调节。

除了依赖叶酸的再甲基化外，胆碱衍生的甜菜碱通过甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）提供另一种甲基来源，从而有助于蛋氨酸的再生成和SAM的稳态，特别是在BHMT活性较高的组织中[13,14]。

许多实验研究表明表观遗传过程会对细胞代谢状态的变化作出反应[[15], [16], [17]]。SAM/SAH平衡的变化、辅因子的可用性和代谢途径的活性与DNA和组蛋白甲基化模式的变化有关[15,16,18,19]。然而，这些效应在基因组中的分布并不均匀，这表明还有其他层面的调控因素——如酶动力学、染色质环境和亚细胞组织——也对表观遗传反应的特异性有贡献[16,20,21]。

最近的研究发现支持细胞质、线粒体和核区室中存在一碳代谢。然而，这些区室对染色质调控的功能贡献仍是一个活跃的研究领域[4,[22], [23], [24], [25]]。根据现有证据，我们提出了一个概念框架，在这个框架中，一碳（1C）代谢可以被视为一个动态的代谢网络，它整合了代谢通量、酶动力学和亚细胞组织，从而影响依赖于环境的表观遗传调控。在这个模型中，代谢状态不仅反映在表观遗传变化中，还可能通过多种相互连接的机制参与其调控[26,27]。

在这个框架中，区分代谢通量（指碳通过相互连接的1C途径（叶酸、蛋氨酸和转硫化循环）的流动速率）和代谢物的绝对浓度是很重要的，因为这一区分是后续讨论表观遗传过程动态调控的基础。

章节摘录

一碳代谢的生化结构

一碳代谢由叶酸循环、蛋氨酸循环和转硫化途径组成，它们共同调节核苷酸合成、氧化还原平衡和甲基化反应所需的1C单元的转移。

在叶酸循环中，膳食中的叶酸被还原为四氢叶酸（THF），THF以多种氧化状态作为1C单元的载体[4,5]。这些中间体可以相互转化

表观遗传机制与代谢敏感性

表观遗传调控包括DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA介导的机制，这些机制共同控制基因表达而不改变DNA序列[[31], [32], [33]]。这些过程本质上依赖于细胞代谢，特别是依赖于染色质修饰酶所需的底物和辅因子的可用性。

DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化，涉及将甲基从SAM转移到胞嘧啶上

分子整合：通量、动力学和区室化

来自同位素追踪和代谢研究的越来越多证据表明，在评估表观遗传反应时，路径活性可能比单纯的代谢物浓度更具信息量[2,19,27]。例如，在HCT116结肠癌细胞和其他培养细胞系中限制蛋氨酸的实验导致SAM/SAH代谢和组蛋白甲基化（特别是H3K4me3）的快速变化，H3K4me3是一种在转录起始位点和启动子处富集的活性染色质标记

营养和生物活性调节

一碳代谢对营养输入非常敏感；然而，其对表观遗传过程的调节影响超出了简单的底物可用性范围，反映了通过相互连接的途径的代谢通量的动态调节[6,40]。

叶酸在维持1C通量方面起着核心作用，因为它提供了蛋氨酸再生成和S-腺苷甲硫氨酸合成所需的活化1C单元。叶酸缺乏会减少甲基供应，从而导致SAM水平下降

病理生理学意义

代谢-表观遗传轴的失调会导致多种疾病。在癌症中，改变的一碳代谢会导致整体DNA低甲基化以及肿瘤抑制基因的位点特异性高甲基化[1,19,20]。最近的数据表明，线粒体中的一碳代谢也通过丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）和亚甲基四氢叶酸脱氢酶2（MTHFD2）等酶直接促进肿瘤进展[22,25]。这些酶

新兴概念和未来方向

关于SAM区室化的程度以及控制位点特异性对代谢波动敏感性的机制，仍有许多关键问题尚未解决。最近的证据表明，一碳代谢的改变可以引起持久性的、位点特异性的表观遗传变化，这些变化会影响整个生命周期中的疾病易感性[6,39]。未来的研究应在综合考虑代谢、表观遗传和环境因素的整合生物模型中评估这些机制

结论

现有证据表明，一碳代谢在表观遗传调控中的作用可能比之前认为的更为广泛，不仅仅局限于提供甲基供体。它不仅作为一个静态的代谢途径存在，还整合了代谢通量、酶动力学和亚细胞区室化，从而以依赖于环境的方式影响甲基化和染色质调控。

这些观察结果表明，仅基于代谢物浓度的模型可能无法完全解释表观遗传调控的复杂性

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CRediT作者贡献声明

Gabriel Betanzos-Cabrera：写作 – 审阅与编辑，原始草稿撰写，监督，方法学，研究，形式分析，概念化。Héctor Enrique Fabella-Illescas：软件，形式分析，数据管理。Juan Carlos Cancino Díaz：形式分析，数据管理。José Antonio Estefes Duarte：研究，数据管理。Carmen Valadez Vega：写作 – 审阅与编辑，验证。Tomás Eduardo Fernández Martínez：验证。Joy A. Ahlgren-Beckendorf：写作 – 审阅

利益冲突声明

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致谢

作者感谢Xochitl Castelán和Melisa Andrés在手稿编辑和修订方面提供的宝贵帮助。他们的贡献提高了手稿的清晰度和可读性。

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