miR-8072/LKB1 轴环境依赖性介导 ER 阳性乳腺癌他莫昔芬耐药性及代谢重编程机制

《Journal of Translational Medicine》：LKB1 contributes to miR-8072-driven aerobic glycolysis and tamoxifen resistance in ER-positive breast cancer

　　

摘要

背景

雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，内分泌治疗，尤其是他莫昔芬，仍是其主要的治疗手段。然而，相当一部分患者最终会出现他莫昔芬耐药性，导致疾病进展和不良临床结果。他莫昔芬耐药性的分子机制尚未完全明了。我们之前发现miR-8072在 Triple-Negative 乳腺癌中具有肿瘤抑制作用。在本研究中，我们探讨了它在 ER 阳性乳腺癌及内分泌治疗耐药性中的环境依赖性作用。

方法

通过 MTS（代谢活性测试）、克隆形成实验和细胞毒性试验，以及异种移植小鼠模型，评估了 miR-8072 或 LKB1 对 ER 阳性乳腺癌肿瘤生长和他莫昔芬敏感性的影响。利用双荧光素酶报告基因检测方法研究了 miR-8072 对 STK11 的调控作用。通过测量氧气消耗率（OCR）、细胞外酸化率（ECAR）、葡萄糖消耗量和乳酸产生量来评估 miR-8072/LKB1 对 ER 阳性乳腺癌细胞有氧糖酵解的影响。

结果

miR-8072 在乳腺癌中表达上调，并与雌激素反应特征呈负相关。在标准培养条件下，miR-8072 抑制 ER 阳性乳腺癌细胞的生长。矛盾的是，在内分泌缺乏或他莫昔芬处理的条件下，miR-8072 促进激素非依赖性生长并增强他莫昔芬耐药性。从机制上来看，miR-8072 增加了 ER 阳性乳腺癌细胞中糖酵解酶的表达并促进了有氧糖酵解。STK11（编码丝氨酸/苏氨酸激酶 LKB1）被确定为 miR-8072 的靶标。在高表达 STK11 的 ER 阳性乳腺癌患者中，总体生存期有所改善，但在 ER 阴性乳腺癌患者中生存期较差。在 ER 阳性乳腺癌患者中，接受内分泌治疗的患者中高 STK11 表达与更长的生存期相关，而未接受内分泌治疗的患者则生存期较短。与这些临床关联一致，LKB1 的过表达抑制了有氧糖酵解并增强了他莫昔芬敏感性，而 LKB1 的沉默部分恢复了 miR-8072 抑制细胞的有氧糖酵解和他莫昔芬耐药性。

结论

这些发现揭示了 miR-8072 在 ER 阳性乳腺癌中的环境依赖性作用，并厘清了 miR-8072/LKB1 轴作为将代谢重编程与他莫昔芬耐药性联系起来的机制。针对这一轴的治疗可能为克服 ER 阳性乳腺癌的内分泌治疗耐药性提供潜在策略。

背景

雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，内分泌治疗，特别是他莫昔芬，仍是其主要的治疗手段。然而，相当一部分患者最终会出现他莫昔芬耐药性，导致疾病进展和不良临床结果。他莫昔芬耐药性的分子机制尚未完全明了。我们之前发现 miR-8072 在 Triple-Negative 乳腺癌中具有肿瘤抑制作用。在本研究中，我们探讨了它在 ER 阳性乳腺癌及内分泌治疗耐药性中的环境依赖性作用。

方法

通过 MTS（代谢活性测试）、克隆形成实验和细胞毒性试验，以及异种移植小鼠模型，评估了 miR-8072 或 LKB1 对 ER 阳性乳腺癌肿瘤生长和他莫昔芬敏感性的影响。利用双荧光素酶报告基因检测方法研究了 miR-8072 对 STK11 的调控作用。通过测量氧气消耗率（OCR）、细胞外酸化率（ECAR）、葡萄糖消耗量和乳酸产生量来评估 miR-8072/LKB1 对 ER 阳性乳腺癌细胞有氧糖酵解的影响。

结果

miR-8072 在乳腺癌中表达上调，并与雌激素反应特征呈负相关。在标准培养条件下，miR-8072 抑制 ER 阳性乳腺癌细胞的生长。矛盾的是，在内分泌缺乏或他莫昔芬处理的条件下，miR-8072 促进激素非依赖性生长并增强他莫昔芬耐药性。从机制上来看，miR-8072 增加了 ER 阳性乳腺癌细胞中糖酵解酶的表达并促进了有氧糖酵解。STK11（编码丝氨酸/苏氨酸激酶 LKB1）被确定为 miR-8072 的靶标。在高表达 STK11 的 ER 阳性乳腺癌患者中，总体生存期有所改善，但在 ER 阴性乳腺癌患者中生存期较差。在 ER 阳性乳腺癌患者中，接受内分泌治疗的患者中高 STK11 表达与更长的生存期相关，而未接受内分泌治疗的患者则生存期较短。与这些临床关联一致，LKB1 的过表达抑制了有氧糖酵解并增强了他莫昔芬敏感性，而 LKB1 的沉默部分恢复了 miR-8072 抑制细胞的有氧糖酵解和他莫昔芬耐药性。

结论

这些发现揭示了 miR-8072 在 ER 阳性乳腺癌中的环境依赖性作用，并厘清了 miR-8072/LKB1 轴作为将代谢重编程与他莫昔芬耐药性联系起来的机制。针对这一轴的治疗可能为克服 ER 阳性乳腺癌的内分泌治疗耐药性提供潜在策略。