整合素α5 通过 PI3K/AKT 介导的线粒体质量控制及铁稳态调节促进糖尿病足溃疡愈合的机制

《Journal of Translational Medicine》：ITGA5 accelerates diabetic wound healing by alleviating endothelial mitochondrial iron overload and promoting mitocytosis

　　

摘要

背景

糖尿病足溃疡（DFU）是一种严重的并发症，其特征是血管生成受阻和持续的内皮功能障碍，这与线粒体功能障碍有关。本研究探讨了整合素亚基α5（ITGA5）在糖尿病情况下作为内皮线粒体质量控制及伤口修复调控因子的作用。

方法

在临床DFU组织和正常皮肤组织中分析了ITGA5的表达情况。通过db/db糖尿病小鼠伤口模型评估了慢病毒过表达ITGA5的效果，并在高血糖处理的内皮细胞中进行了功能获得和功能丧失实验。用甘露醇作为渗透控制物质。通过途径抑制和敲低方法研究了涉及PI3K/AKT信号通路、铁代谢以及KIF5B依赖的线粒体运输至迁移小体的机制。

结果

在临床DFU组织中，ITGA5的表达显著下调。在糖尿病小鼠中，ITGA5的过表达加速了伤口愈合，改善了胶原蛋白的排列，并增强了血管生成，同时增加了ITGA5/CD31阳性的血管信号。体外实验表明，ITGA5的恢复提高了内皮细胞的活力、迁移能力和管状结构形成，而ITGA5的敲低则加剧了高血糖引起的内皮功能障碍、线粒体ROS积聚和铁过载。从机制上讲，ITGA5激活了PI3K/AKT通路，减少了线粒体中铁的积累和脂质过氧化，并调节了与铁代谢相关的蛋白质，包括TfR1、FPN1和铁蛋白。抑制PI3K/AKT信号通路部分逆转了这些效应。此外，ITGA5促进了KIF5B依赖的线粒体胞吐作用，有助于受损线粒体通过迁移小体被排出，而KIF5B的敲低减弱了ITGA5介导的线粒体保护作用。

结论

ITGA5通过PI3K/AKT介导的铁稳态调节以及KIF5B依赖的线粒体通过迁移小体输出来维持内皮线粒体功能，从而促进糖尿病伤口的愈合，这凸显了其作为DFU治疗靶点的潜力。

背景

糖尿病足溃疡（DFU）是一种严重的并发症，其特征是血管生成受阻和持续的内皮功能障碍，这与线粒体功能障碍有关。本研究探讨了整合素亚基α5（ITGA5）在糖尿病情况下作为内皮线粒体质量控制及伤口修复调控因子的作用。

方法

在临床DFU组织和正常皮肤组织中分析了ITGA5的表达情况。通过db/db糖尿病小鼠伤口模型评估了慢病毒过表达ITGA5的效果，并在高葡萄糖处理的内皮细胞中进行了功能获得和功能丧失实验。用甘露醇作为渗透控制物质。通过途径抑制和敲低方法研究了涉及PI3K/AKT信号通路、铁代谢以及KIF5B依赖的线粒体运输至迁移小体的机制。

结果

在临床DFU组织中，ITGA5的表达显著下调。在糖尿病小鼠中，ITGA5的过表达加速了伤口愈合，改善了胶原蛋白的排列，并增强了血管生成，同时增加了ITGA5/CD31阳性的血管信号。体外实验表明，ITGA5的恢复提高了内皮细胞的活力、迁移能力和管状结构形成，而ITGA5的敲低则加剧了高血糖引起的内皮功能障碍、线粒体ROS积聚和铁过载。从机制上讲，ITGA5激活了PI3K/AKT通路，减少了线粒体中铁的积累和脂质过氧化，并调节了与铁代谢相关的蛋白质，包括TfR1、FPN1和铁蛋白。抑制PI3K/AKT信号通路部分逆转了这些效应。此外，ITGA5促进了KIF5B依赖的线粒体胞吐作用，有助于受损线粒体通过迁移小体被排出，而KIF5B的敲弱了ITGA5介导的线粒体保护作用。

结论

ITGA5通过PI3K/AKT介导的铁稳态调节以及KIF5B依赖的线粒体通过迁移小体输出来维持内皮线粒体功能，从而促进糖尿病伤口的愈合，这凸显了其作为DFU治疗靶点的潜力。