《Clinical & Translational Immunology》：Randomised controlled phase I trial of a SARS-CoV-2 monoclonal antibody
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目的：SARS-CoV-2 感染仍对脆弱人群构成威胁。中和性单克隆抗体（mAbs）在 COVID-19 的治疗与预防中已显示疗效，但多数 mAbs 已丧失对近期 Omicron 变异株的活性。方法：研究人员此前从一名 COVID-19 康复供者体内分离出靶向受
目的：SARS-CoV-2 感染仍对脆弱人群构成威胁。中和性单克隆抗体（mAbs）在 COVID-19 的治疗与预防中已显示疗效，但多数 mAbs 已丧失对近期 Omicron 变异株的活性。方法：研究人员此前从一名 COVID-19 康复供者体内分离出靶向受体结合域（RBD）的单克隆抗体 PDI204，该抗体对若干早期 Omicron 变异株仍保留活性。本随机、双盲、安慰剂对照 I 期临床试验纳入健康成人（n = 32），分别经静脉（IV）给予三个不同剂量（200、600、1200 mg）或经肌内（IM）给予 300 mg 的 PDI204。结果：PDI204 安全且可耐受，仅出现 1 级和 2 级不良事件。在接受 PDI204 的受试者中检测到高血清水平的 PDI204，中位消除半衰期为 17.7 天（IQR 16.3–22.1）。血清中对祖先株和 Omicron BA.5 株的 SARS-CoV-2 中和活性及 Fc 受体结合增强，但对更晚出现的 Omicron 株 XBB.1.5 未见增强。IM 给药受试者的血清 PDI204 峰值水平较 IV 给药受试者晚 2–6 天出现。PDI204 自血液进入唾液的量低且变异较大，主要在接受 600 mg 或 1200 mg 剂量的受试者中检出。32 人中有 3 人在给药后 90 天内感染 COVID-19，其中 2 人接受 PDI204，1 人为安慰剂受试者。结论：总体而言，单克隆抗体 PDI204 安全性良好，但对更晚出现的 Omicron 株丧失活性，且在本试验期间未能预防 COVID-19。
研究背景：SARS-CoV-2 感染持续对老年人和免疫抑制人群等脆弱群体构成威胁，亟需新的预防与治疗手段。小分子抗病毒药物的初始疗效随时间推移似有下降；针对 SARS-CoV-2 刺突蛋白的中和性单克隆抗体（mAbs）在疫情早期高度有效，既可作为长效预防性制剂经肌内注射预防感染，也可经静脉给药治疗感染。然而，SARS-CoV-2 通过进化逃逸抗体免疫，随着中和逃逸变异株的扩增与优势化，多数 mAbs 已被撤出临床使用。尤其是 2021 年末出现的 Omicron 变异株在刺突蛋白受体结合域（RBD）携带大量中和逃逸突变；当前流行谱系（包括 XFG、NB.1.8.1 和 BA.3.2）持续获得与中和逃逸相关的刺突突变，凸显开发抗病毒逃逸的广谱中和 mAb 治疗药物所面临的持续挑战。研究人员于 2020 年从 SARS-CoV-2 康复者记忆 B 细胞中制备了一组人源 SARS-CoV-2 IgG1 mAbs，其中活性最强的 mAbs 之一 PDI204 结合 RBD 的受体结合基序，阻断刺突蛋白与 ACE2 受体结合，从而中和 SARS-CoV-2 病毒颗粒；PDI204 以蛋白形式或封装于脂质纳米颗粒的 mRNA 形式递送时均可保护小鼠免受 Omicron BA.1 攻击。PDI204 与 Tixagevimab（AstraZeneca 开发的 Evusheld 鸡尾酒中 2 个 mAbs 之一）属于同一公共类别的 RBD 特异性抗体，由重链可变区胚系基因 IgHV1-58 和轻链可变区胚系基因 IGKV3-20 编码。针对早期 Omicron 变异株的良好临床前结果支持将 PDI204 作为 COVID-19 治疗药物开展临床开发。在完成毒理学检测和 PDI204 作为 Fc 未修饰 IgG1 mAb 的 GMP 生产后，研究人员将 PDI204 推进至一项纳入 32 名健康志愿者的随机、双盲人体 I 期试验。
研究设计与结论：本随机、双盲、安慰剂对照首次人体 I 期试验的主要目的是评价健康成人受试者单次 IV 或 IM 给予 PDI204 的安全性和耐受性。2025 年 6 月至 9 月在澳大利亚墨尔本招募 32 人，给药后随访 89 天。纳入标准为男或女、年龄 18 至 65 岁，且按给药前 4 周内无临床显著疾病和手术定义为健康；排除标准包括筛查时及住院当日（给药前 1 天）临床显著异常实验室检查结果，以及乙型肝炎、丙型肝炎或 HIV 检测阳性。筛选后，四组健康成年志愿者（每组 6 人）接受单次 PDI204，分别为 IV 200 mg、600 mg、1200 mg 或 IM 300 mg；每个剂量组同时有 2 名受试者接受生理盐水安慰剂，共 8 名安慰剂受试者。受试者中位年龄 33 岁，46% 为男性。采用分阶段给药方案，每个剂量组先研究 2 名哨兵受试者（1 名活性药、1 名安慰剂），再对其余 6 名受试者（5 名活性药、1 名安慰剂）给药。系列血液和唾液样本采集至给药后 89 天。不良事件按不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0 版评估。试验经 Alfred 医院伦理委员会批准（批准号 327/25），所有受试者入组前均签署书面知情同意。结论为 PDI204 安全且耐受性良好，但已对当代 Omicron 变异株丧失中和活性，试验期间出现突破性感染，提示 SARS-CoV-2 抗原持续进化带来的挑战；同时该研究提供了治疗性 mAb 自血液分布至口腔黏膜的临床相关药代动力学数据，可为未来针对呼吸道及其他黏膜病原体的 mAb 治疗给药策略提供参考。
主要关键技术方法（不超过 250 字）：采用随机、双盲、安慰剂对照首次人体 I 期设计，受试者为澳大利亚墨尔本招募的 32 名健康成人（含 8 名安慰剂受试者），设 IV 200、600、1200 mg 与 IM 300 mg 四个剂量组，并采用哨兵分阶段给药；系列采集血清与唾液至给药后 89 天；以抗 PDI204 独特型抗体（22E11）建立捕获 ELISA 测定血清 PDI204 浓度，以偶联 22E11 的珠基多重免疫分析测定唾液浓度；以电化学发光桥接免疫分析检测抗药抗体（ADA）；以珠基多重免疫分析检测刺突与核衣壳结合 IgG 及 Fc 受体结合抗体；以活病毒试验检测血清中和抗体，以 ACE2-RBD 抑制试验检测唾液替代中和活性；药代动力学参数采用非房室方法估算。
研究结果：
PDI204 安全且耐受性良好：17 名受试者（队列 53.1%）共发生 23 起 1 级或 2 级治疗中出现的不良事件（TEAEs），其中仅 3 起被认为可能与治疗相关；无严重不良事件，也无高于 2 级的 TEAEs；1 级给药部位反应最常见；12 名受试者发生 1 起 TEAE，3 名发生 2 起，2 名发生 3 起；无与生命体征相关的不良事件，也无临床显著的 12 导联标准心电图发现；研究实验室不良事件少见，并在三个分析组（生化、血液学和尿液分析）共 57 项分析物、7 次治疗后访视中迅速缓解；所有受试者在三个时间点（给药前、第 29 天和第 89 天）抗 PDI204 抗药抗体（ADA）均为阴性。由此得出 PDI204 安全性良好、免疫原性低的结论。
PDI204 在血清和唾液中的药代动力学：IV 给药后 PDI204 血清浓度一般在 4 h 内达峰（各剂量中位 Tmax 为 0.5 h），IM 给药略延迟，于 2 至 6 天达峰（中位 Tmax 为 120 h）；IV 组较高剂量导致峰值血清水平呈预期的剂量比例性升高；IM 300 mg 组峰值血清水平低于 IV 200 mg 组（几何均值 Cmax 分别为 22.3 μg/mL 和 79.1 μg/mL），但自第 14 天起两组血清水平趋于一致；全部给药受试者的中位血清半衰期（T1/2）为 17.6 天（IQR 16.3–22.1），各组相近，符合 PDI204 为全人源 IgG1 mAb 的特征。IV 剂量范围内 AUC0–inf 近似呈剂量比例性增加，AUC0–inf 与剂量的对数—对数关系斜率为 0.97（95% CI 0.79–1.14），各剂量间清除率差异证据不足（P = 0.80）；由对数转换清除率估算的 IM 生物利用度为 55.4%（95% CI 36.2–85.0%）；剂量归一化 AUC0–inf 随体重每增加 10 kg 下降 7.3%（95% CI 1–13%；P = 0.029），IM 队列呈类似趋势但关联证据不足（P = 0.88）。唾液检测显示 PDI204 在多数受试者中可检出，尤以高剂量组为著（IV 1200 mg 和 600 mg 组平均峰值浓度分别为 222 ng/mL 和 115 ng/mL），但唾液水平平均较血清低 1800 倍且个体间变异大；唾液 PDI204 峰值较血清早期峰值延迟，符合 IgG 缓慢渗入唾液的规律。由此得出 PDI204 系统暴露呈剂量比例性、半衰期约 17.6 天、IM 生物利用度约 55%，而进入口腔黏膜的量低且变异大的结论。
PDI204 给药提高血清和唾液中的 SARS-CoV-2 中和活性：以活病毒试验检测血清、以 RBD-ACE2 抑制试验检测唾液，针对祖先株、早期 Omicron 株 BA.5 和较晚 Omicron 株 XBB.1.5 检测系列样本。基线血清中和抗体水平个体间存在差异，与可能不同的感染和疫苗接种史相符，且针对祖先株和 BA.5 的基线水平总体高于针对 XBB.1.5 者。PDI204 给药后，血清对祖先株的中和活性呈明显的剂量比例性升高，对 Omicron BA.5 株中度升高，但对 Omicron XBB.1.5 株无升高，提示较新 Omicron 株逃逸 PDI204 中和；针对祖先株 SARS-CoV-2 的中和活性升高在高剂量组更明显，但在所有剂量和给药途径下均可检出。唾液替代中和活性在给药后对祖先株和 Omicron BA.5 亦升高，但对 Omicron XBB.1.5 无升高，且唾液中和活性峰值总体较血清延迟、变异更大。由此得出 PDI204 增强对祖先株和 BA.5 的中和活性、但被 XBB.1.5 逃逸的结论。
PDI204 增强血清和唾液中的 Fc 受体结合：以多重分析形式检测系列血清和唾液样本与 FcγRIII 和 FcγRII 的结合能力。结果显示，针对祖先株和 BA.2 株的刺突特异性 FcγRIIIa 和 FcγRIIa 结合抗体显著升高，但对 XBB.1.5 株的结合未增加。由此得出 PDI204 可增强对早期变异株的 Fc 受体介导效应功能、但对 XBB.1.5 无效的结论。
突破性 SARS-CoV-2 感染：给药后随访 89 天，血清和唾液中的 SARS-CoV-2 刺突特异性 IgG 抗体随时间下降，与 PDI204 的纵向衰减一致。1 名受试者在 IM 300 mg 给药后第 14 至 29 天之间报告 SARS-CoV-2 感染，该受试者在密切接触者感染后进行了快速抗原检测。研究人员在该受试者及另外 2 名受试者（分别来自 IV 600 mg 组和安慰剂组）中观察到给药后第 29 至 89 天之间 XBB.1.5 中和抗体升高。由于 PDI204 不中和 XBB.1.5，XBB.1.5 中和滴度与核衣壳（N）特异性 IgG 应答同时升高，表明这 3 名受试者在试验期间感染了 SARS-CoV-2。由此得出 PDI204 对当代 Omicron 株感染保护作用有限的结论。
讨论部分总结：本 I 期试验评价了 IV 和 IM 给予 SARS-CoV-2 RBD 特异性 mAb PDI204 的安全性和耐受性，全部 32 名受试者完成试验，无严重不良事件；所有受试者均达到高血清 PDI204 水平并呈清晰剂量—反应关系；唾液 PDI204 水平个体间变异较大，仅在较高剂量组（IV 1200 mg 和 600 mg）可靠检出，平均较血清低 1800 倍；给药受试者样本不能中和较新的 Omicron 株 XBB.1.5，PDI204 不再继续临床开发，这凸显了连续演化的 SARS-CoV-2 株所致免疫逃逸问题，以及鉴定靶向更保守表位的强效中和 mAbs 的必要性。据研究人员所知，这是首批在 IV 和 IM 给药后同时表征治疗性 mAb 在血清和唾液中药代动力学的临床研究之一；既往研究已证明治疗性 mAbs 可进入鼻黏膜，但描述抗体在唾液中出现动力学特征的数据较为有限。研究结果提供了全身给药的 IgG 可到达口腔的直接证据，尽管浓度显著低于血清；该信息可能有助于使用 mAbs 预防黏膜病原体感染或限制其传播。唾液 PDI204 浓度的变异性远高于血清，部分可能源于唾液中 IgG 浓度较低以及生理和采样差异；血浆是 mAb 递送的可靠指标，未来试验应评估鼻吸附等其他黏膜采样技术；IgA 同种型尤其是二聚体 IgA 在中和黏膜表面病毒方面通常更强，未来研究应探索 IgA mAbs 向黏膜表面的递送及其对呼吸道病毒的保护效力。SARS-CoV-2 流行仍在持续，但由于既往疫苗和感染带来一定群体免疫，感染严重程度总体较轻，且连续进化可能使部分毒株致病性降低，然而持续传播仍为进一步免疫逃逸提供机会。本研究中 32 名健康成人有 3 人在 90 天随访期内感染 SARS-CoV-2，虽数量少，但折算年感染发生率为 38%；这些感染分布于 PDI204 和安慰剂受试者中，提示 PDI204 介导的保护作用极小，与近期 Omicron 株缺乏中和作用一致。研究结论翻译：总之，PDI204 经 IV 和 IM 给药后安全且耐受性良好，可获得高系统浓度并在唾液中检出；尽管 PDI204 已不再中和当代 Omicron 变异株且试验期间出现突破性感染，这些发现阐明了 SARS-CoV-2 抗原持续进化带来的挑战；重要的是，本研究提供了治疗性 mAbs 自血液分布至口腔黏膜的临床相关药代动力学数据，可为未来针对呼吸道及其他黏膜病原体的 mAb 治疗给药策略提供参考。
