《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Linguistic features from constrained spontaneous speech as potential markers of preclinical Alzheimer’s disease
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背景：语言障碍是阿尔茨海默病（AD）的早期征象，可能在更明显的认知功能下降之前出现。从认知测试的言语反应中提取的语言特征已显示出识别轻度认知障碍（MCI）和预测AD风险的前景；然而，这些特征与已确立的AD生物标志物之间的关系尚未得到充分表征。目的：在认知正常参
背景：语言障碍是阿尔茨海默病（AD）的早期征象，可能在更明显的认知功能下降之前出现。从认知测试的言语反应中提取的语言特征已显示出识别轻度认知障碍（MCI）和预测AD风险的前景；然而，这些特征与已确立的AD生物标志物之间的关系尚未得到充分表征。目的：在认知正常参与者中，考察从逻辑记忆延迟回忆（LMDR）反应中提取的综合语言特征集与淀粉样蛋白状态及区域tau负荷之间的关系。设计：在本横断面研究中，研究人员使用针对各特征分布定制的协变量调整回归模型（如线性回归、负二项回归、零膨胀beta回归和gamma回归），评估两种AD生物标志物（淀粉样蛋白状态和区域tau负荷）与语言特征之间的关联。随后，研究人员使用LASSO回归和Boruta特征选择算法识别对生物标志物状态最具信息量的特征。环境：弗雷明汉心脏研究（FHS）的社区-based亚队列。参与者：共纳入238名认知未受损参与者，其在tau正电子发射断层扫描（PET）前后1年内完成了LMDR测试。其中228名还接受了淀粉样蛋白PET检查，227名有LMDR语音录音可用。测量：对LMDR测试的言语反应进行数字化录音并人工转录。研究人员使用自然语言处理从转录反应中提取了54个语言和副语言特征，涵盖词汇多样性和密度、句法复杂性、语义/信息密度以及言语流畅性和速率。tau标准化摄取值比（SUVR）值从5个脑区（杏仁核、内嗅皮层、下颞叶[IT]、下顶叶[IP]和楔前叶）的PET成像中量化。淀粉样蛋白状态使用PiB PET分布容积比（DVR）值的高斯混合模型分类为Aβ?或Aβ+。LMDR总分和参与者人口学特征（年龄、性别、教育）作为协变量纳入。结果：在调整年龄、性别、教育、淀粉样蛋白状态和LMDR评分后，23个语言特征与至少一个脑区的tau负荷相关。例如，语义丰富度降低（以较低的uniqueIdeaDensity表征）与多个区域较高的tau负荷相关，包括杏仁核（平均边际效应（AME）=-0.007，95% CI：（-0.013，-0.001））、内嗅皮层（AME=-0.007，95% CI：（-0.013，-0.002））、IT（AME=-0.008，95% CI：（-0.014，-0.002））和楔前叶（AME=-0.006，95% CI：（-0.012，-1.51e-5））。更多的话语间停顿与内嗅皮层（AME=0.259，95% CI：（0.026，0.493））、IT（AME=0.272，95% CI：（0.025，0.518））和IP（AME=0.404，95% CI：（0.160，0.648））区域较高的tau负荷相关。没有语言特征与淀粉样蛋白状态相关，LMDR总分与tau负荷或淀粉样蛋白状态均不相关。LASSO回归每个脑区选择3–7个特征，捕捉与tau负荷相关的多个语言使用方面（如言语不流畅性和语义密度）。非线性Boruta算法选择了更大的生物标志物信息特征集，包括淀粉样蛋白阳性的预测因子，并识别出额外的句法测量指标（如Yngve评分、平均依存距离）作为区域tau负荷的重要预测因子。结论：从神经心理学（NP）测试中提取的语言特征捕捉了认知正常个体中与区域tau病理相关的细微语言变化，超出了传统NP测试评分的范畴。这些发现凸显了基于语言的测量作为非侵入性数字生物标志物用于早期AD风险分层以及支持关于可能的临床前AD生物标志物检测的临床决策的潜力。
研究背景：阿尔茨海默病（AD）的语言障碍往往在临床诊断之前很久即已出现，词汇提取困难、语义流畅性下降以及语法复杂性和词汇多样性降低在轻度认知障碍（MCI）和早期AD中均有观察。自动化言语分析为量化语言障碍和支持AD早期诊断提供了有前景的工具。既往研究已表明，自发言语中的语言特征（如句法复杂性、词汇多样性、不流畅性以及反映心理过程和相对性的词类）对于区分正常认知与MCI具有信息价值。然而，大多数研究聚焦于MCI与正常认知的分类，受限于MCI的异质性（包括其多样化的病因和临床轨迹）。以已确立的AD生物标志物来评估语言特征可能产生更具AD特异性的见解，但相关研究仍然有限，临床前AD研究仅考察了少数词汇和副语言特征。一项近期研究考察了弗雷明汉心脏研究（FHS）认知正常参与者在延迟回忆（故事）记忆任务中的言语模式，分析了五个副语言言语特征，发现更长和更多的话语间停顿以及更慢的言语速率与内侧颞叶和早期新皮层区域tau信号升高相关。这些发现凸显了言语特征在tau病理早期阶段监测AD风险的潜力。在此基础上，本研究旨在系统评估从延迟回忆反应中提取的广泛语言动机特征，利用自然语言处理（NLP）技术自动化特征生成过程，并使用统计和机器学习方法评估语言特征与全局淀粉样蛋白状态及区域tau信号之间的关联。研究旨在回答以下问题：除先前工作中识别的少数特征外，其他语言特征是否对认知正常个体中与早期β-淀粉样蛋白沉积和tau负荷相关的细微语言变化敏感？哪些语言特征最适合纳入未来预测早期β-淀粉样蛋白沉积和tau负荷的筛查工具？
研究人员开展了横断面研究，分析了FHS参与者数据。FHS是一项始于1948年的社区纵向研究，自1971年以来扩展到5个额外亚队列。自2005年以来，FHS实施了神经心理学（NP）测试的数字化音频录音。2015年至2022年间，来自Offspring、Generation 3和Omni 1亚队列的一部分参与者被邀请接受脑正电子发射断层扫描（PET），获取AD生物标志物如淀粉样蛋白状态和tau负荷。纳入标准为接受tau PET扫描并在扫描前后1年内完成至少一次逻辑记忆延迟回忆（LMDR）测试的参与者。排除1名在5个脑区tau PET信号极端（即超过均值三个标准差）的参与者，最终分析样本为238名参与者。其中227名有LMDR测试转录文本，228名有淀粉样蛋白PET扫描。所有参与者均为认知正常，即完成LMDR测试和tau及淀粉样蛋白PET扫描时无MCI或痴呆诊断。研究得出以下结论：从NP测试中提取的语言特征捕捉了认知正常个体中与区域tau病理相关的细微语言变化，超越了传统NP测试评分。这些发现凸显了基于语言的测量作为非侵入性数字生物标志物用于早期AD风险分层以及支持关于可能的临床前AD生物标志物检测的临床决策的潜力。研究意义在于，语音衍生的语言测量可能作为低负担的筛查或富集工具，优先安排个体进行确认性生物标志物检测；其低负担和可扩展的特性也可能使其适用于重复评估、认知安全性监测以及AD临床试验中的探索性或次要结局指标。
关键技术方法：研究人员对LMDR测试的音频录音进行人工转录，使用EUDICO Linguistic Annotator（ELAN）工具基于CHAT格式系统完成转录，共227份录音。使用spaCy（version 3.7.2）进行处理，包括分词和词性（POS）标注。句法特征通过spaCy依存解析器和两种短语结构解析器（Berkeley Neural Parser通过benepar包version 0.2.0；Stanford CoreNLP constituency parser version 2018-10-05）提取。统计分析方法包括Spearman相关系数和多变量回归模型，针对特征分布特征分别使用零膨胀beta回归（glmmTMB）、Gamma回归（stats包）、负二项回归（MASS包）和线性回归，计算平均边际效应（marginaleffects包）。机器学习特征选择使用LASSO回归（glmnet包，alpha=1）和Boruta算法（随机森林模型，20次不同随机种子运行）。样本队列来源为FHS的Offspring、Generation 3和Omni 1亚队列。
研究结果：
参与者特征：共纳入238名参与者（年龄54.9 ± 8.3岁，51.3%女性，89.1%具有大学或以上教育，7.1%淀粉样蛋白阳性）。Aβ+组年龄大于Aβ?组（65.2 ± 5.6 vs. 54.3 ± 7.8，P < 0.001）。LMDR总分在Aβ+和Aβ?组间无差异。调整年龄后，Aβ+组除杏仁核外所有区域tau负荷均高于Aβ?组。
语言特征聚类：树状图分析揭示四个不同的语言特征聚类。聚类1（橙色）包括反映言语速率和不流畅性的特征（如停顿、填充词、犹豫）。聚类2（绿色）主要是代表句法复杂性和话语规划需求的特征；后者（如话语间停顿）常与更短、更碎片化的句子共现。聚类3（红色）捕捉词汇（如独特名词、形容词或动词）和语义丰富度（如独特想法），反映说话者传达意义的效率。聚类4（紫色）是一个广泛的聚类，主要特征为整体词汇多样性（如类型-标记比）、功能词丰富度（如独特助词、代词或介词）和离题言语。
言语特征与逻辑记忆延迟回忆：在Spearman相关分析考察的54个特征中，35个特征与LMDR评分显著相关（16个负相关，19个正相关）。调整人口学变量后，5个特征不再与LMDR评分相关，而logBetweenUtterancePause变为显著相关（AME=0.031，95% CI：（0.002，0.060），P = 0.03）。关联的方向和幅度在调整协变量前后保持相对稳定。
言语特征与淀粉样蛋白状态：调整年龄、性别和教育后，语言特征和LMDR评分均与淀粉样蛋白状态无关。在排除离题句子或使用连续淀粉样蛋白测量的敏感性分析中，也未识别出任何与淀粉样蛋白状态相关的语言特征。
言语特征与区域tau负荷：调整年龄、性别、教育和淀粉样蛋白状态后，LMDR评分与区域tau负荷无关。调整年龄、性别、教育、LMDR评分和淀粉样蛋白状态后，23个语言特征与至少一个研究脑区的tau信号相关。例如，更多的话语间停顿（betweenUtterancePauseNumber）与内嗅皮层（AME=0.259，95% CI：（0.026，0.493））、IT（AME=0.272，95% CI：（0.025，0.518））和IP（AME=0.404，95% CI：（0.160，0.648））区域较高的tau负荷相关。较低的uniqueIdeaDensity与四个区域较高的tau负荷相关（杏仁核：AME=?0.007，95% CI：（?0.013，?0.001）；内嗅皮层：AME=?0.007，95% CI：（?0.013，?0.002）；IT：AME=?0.008，95% CI：（?0.014，?0.002）；楔前叶：AME=?0.006，95% CI：（?0.012，?1.5e
?5））。排除离题句子的敏感性分析产生了句法复杂性特征与区域tau负荷之间更多的统计学显著关联，但整体模式相似：两种分析中均无语言特征与淀粉样蛋白状态相关；主要分析中5个显著关联在敏感性分析中变为不显著，但AME的幅度和方向相似；所有关联方向在两种分析中一致。InterjectionsRate和adverbsRate在主要和敏感性分析中均与壳核（对照）tau信号相关。
LASSO回归特征选择：LASSO回归移除了几个由个体回归模型识别的言语特征，大多数反映言语不流畅性（如停顿）。例如，对于IT区域tau负荷，LASSO选择了2个正预测因子（如logBetweenUtterancePause，β=0.088；uniqueAuxiliaryRate，β=0.066）和4个负预测因子（如uniqueConjunctionsRate，β=?0.074；uniqueIdeaDensity，β=?0.059；uniquePrepositionsRate，β=?0.072）。相比之下，对于IP和杏仁核区域，LASSO未移除任何语言特征。
Boruta特征选择：在预测淀粉样蛋白状态时，年龄是唯一高度重要的特征（20次试验中均被选择），未识别出重要的语言特征。对于tau负荷预测，Boruta识别出多个在多个区域高度重要的特征，包括uniquePrepositionsRate（IT、IP和内嗅皮层均为n=20）、logBetweenUtterancePause（IT和IP均为n=20）、uniqueIdeaDensity（IT：n=20；内嗅皮层：n=18）、yngve_avg（杏仁核：n=20；内嗅皮层：n=18）、mdd_avg（杏仁核和楔前叶均为n=18）和standardizedPauseRate（杏仁核：n=20；楔前叶：n=19）。
讨论部分总结：研究评估了自发言语衍生的语言特征与已确立AD生物标志物之间的关系，分析了从认知正常个体LMDR语音反应转录文本中自动提取的54个语言特征。识别出23个特征与五个脑区中至少一个区域的tau负荷相关；仅interjectionsRate也与对照区域tau信号相关，支持了发现的特异性。相关特征跨越多个语言使用维度，包括词汇多样性和密度、信息密度、句法复杂性和言语流畅性。大多数特征在LASSO回归特征选择后仍对区域tau负荷具有指示性。Boruta全相关特征选择方法识别出额外预测因子，如yngve_avg和mdd_avg（测量句法复杂性）对淀粉样蛋白阳性以及杏仁核、内嗅皮层和楔前叶tau负荷的预测。研究发现，尽管LMDR评分与所分析的任何AD生物标志物均无关，但多个语言特征与区域tau负荷相关，即使在调整LMDR评分和人口学协变量后亦然。语言特征与LMDR评分之间的相关性为弱至中等，表明语言特征虽源自LMDR反应，但捕捉了LMDR评分所总结之外的信息。与先前工作一致，测量停顿和言语速率的特征与多个脑区tau负荷相关。此外，分析揭示了先前工作未强调的新发现：uniqueIdeaDensity成为tau相关变化的敏感且稳健的标志物，与大多数研究脑区（IP除外）的tau负荷相关，并在LASSO和Boruta特征选择中均被保留为tau负荷的预测因子。研究还识别出故事复述中tau负荷与语言特征之间的区域特异性关联。研究观察到更简单的句子结构（较低的Yngve评分）与IT区域较高的tau负荷相关，排除离题句子的敏感性分析识别出额外的句法特征与IP和楔前叶tau负荷相关。与先前工作类似，研究发现LMDR评分和语言特征均与Aβ状态无关，这与淀粉样蛋白病理作为上游过程的观点一致。研究采用两种方法从POS标签和词语生成特征，发现基于独特词语计数的特征通常对区域tau负荷更敏感。LASSO和Boruta作为结局预测的特征选择方法运作方式不同：LASSO收缩较弱或相关预测因子的系数至零，强制部分系数变为精确零；Boruta保留所有相关预测因子而非强制稀疏。研究局限性包括：作为观察性研究，观察到的关联不意味因果关系；数据集偏向较年轻参与者，仅17例淀粉样蛋白阳性，限制了涉及淀粉样蛋白状态分析的统计功效；语言特征从人工转录的语音录音中提取，可扩展性面临挑战；未纳入更复杂的特征如自我纠正、重复和语音语调变化。未来研究应利用更多样化的数据集、扩展的特征集和多模态数据改进早期AD检测。研究结论：本研究考察了受限自发言语的语言特征作为临床前AD的潜在标志物，识别出23个特征——反映词汇多样性、语义丰富度和句子复杂性降低，以及更慢的言语和更多停顿——与五个脑区的区域tau负荷相关。未来工作应利用更多样化的数据集、扩展的特征集和多模态数据改进早期AD检测。
