《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Drug–Drug Interactions of Cenobamate With Medications: Dose-Dependent Induction/Inhibition and Clinical Implications
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Cenobamate可剂量依赖性地诱导细胞色素P450（CYP）2B6与CYP3A4并抑制CYP2C19，这引发了对接受心血管合并用药的癫痫患者多通路药物相互作用（DDI）的担忧。研究人员构建了cenobamate的生理药代动力学（PBPK）模型，并利用已报道
Cenobamate可剂量依赖性地诱导细胞色素P450（CYP）2B6与CYP3A4并抑制CYP2C19，这引发了对接受心血管合并用药的癫痫患者多通路药物相互作用（DDI）的担忧。研究人员构建了cenobamate的生理药代动力学（PBPK）模型，并利用已报道的cenobamate 200 mg与三种探针底物——安非他酮（CYP2B6）、咪达唑仑（CYP3A4）和奥美拉唑（CYP2C19）——的DDI数据对其进行验证。经验证的模型预测了八种药物的暴露变化（曲线下面积比[AUCR]及有无cenobamate时的峰浓度[Cmax]比），包括抗凝药与抗血小板药（阿哌沙班、西洛他唑、氯吡格雷和利伐沙班）以及降压药（氨氯地平、比索洛尔、卡维地洛和硝苯地平）。在抗凝药与抗血小板药方面，阿哌沙班的AUCR/Cmax比分别为0.78/0.92（100 mg）、0.71/0.87（200 mg）和0.63/0.83（400 mg）。西洛他唑的原形药暴露下降（0.67/0.85、0.55/0.77、0.45/0.70），而活性代谢物OPC-13015的Cmax预测升高。氯吡格雷的原形药暴露无变化，但2-oxo-clopidogrel与clopidogrel-H4的生成分别减少和增加。利伐沙班的AUCR/Cmax比分别为0.78/0.90、0.69/0.85和0.61/0.80。在降压药中，氨氯地平显示AUCR/Cmax比下降（0.57/0.66、0.45/0.55、0.37/0.47）。比索洛尔的暴露变化较小（AUCR 0.84–0.92，Cmax比0.95–0.98）；卡维地洛的AUCR/Cmax比降至0.73/0.80、0.63/0.71和0.55/0.64；硝苯地平下降显著（0.41/0.54、0.29/0.41、0.21/0.32）。总之，cenobamate弱诱导CYP2B6、中度诱导CYP3A4，并中度抑制CYP2C19，从而驱动八种药物中七种的暴露呈剂量依赖性下降，仅比索洛尔变化极小。经验证的PBPK框架可支持尚未经临床验证情景下的风险评估。
研究背景与问题
癫痫为需长期治疗的慢性神经系统疾病，约三分之一的患者尽管合理使用两种抗癫痫发作药物（ASM）仍不能控制发作，即药物难治性癫痫。单药治疗虽为首选，但发作控制不足时常用多药联合；同时癫痫患者常合并其他疾病，导致ASM与其他药物联用，增加药物相互作用（DDI）风险，尤其是经肝药酶介导的相互作用。Cenobamate是2019年11月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于成人局灶性发作的新型ASM，2021年3月获欧洲药品管理局批准作为辅助治疗；推荐起始剂量为12.5 mg/日，逐渐滴定至200 mg/日目标剂量，依据临床反应可增至最大400 mg/日。药代动力学上，cenobamate主要经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）与CYP介导的肝代谢，原形药占尿排泄剂量的6.8%；主要代谢途径为UGT2B7（次要UGT2B4）葡萄糖醛酸化，以及经CYP2E1、CYP2A6、CYP2B6氧化，较少经CYP2C19与CYP3A4/5。Cenobamate表现为弱CYP2B6诱导、中度CYP3A4诱导和中度CYP2C19抑制，对其他CYP酶或转运体未发现作为 perpetrator（肇事药物）的相关问题。200 mg/日临床DDI研究中，探针底物暴露变化为：安非他酮（CYP2B6）AUCR约0.61、Cmax比约0.77；咪达唑仑（CYP3A4）约0.28与0.39；奥美拉唑（CYP2C19）约2.07与1.83。反之，cenobamate作为victim（受害药物）不具临床相关性，除苯妥英使其血浆浓度降低约27%–28%外，合用药对其药代动力学（PK）无显著影响。尽管cenobamate与代表性CYP底物或其他ASM的DDI已有研究，但其与常用非ASM药物相互作用的幅度仍不明确。约十分之一接受ASM治疗的癫痫患者同时使用口服抗凝药，凸显表征此类DDI的重要性；日本行政索赔数据库分析亦显示高血压是接受ASM的癫痫患者常见合并症。因此，研究人员旨在利用PBPK模型阐明cenobamate与代谢涉及CYP2B6、CYP3A4和CYP2C19的常用降压药及抗血栓药之间的DDI程度，以支持临床决策。
关键技术方法（简要）
研究人员基于内部体外参数（理化性质、血–血浆分配、血浆蛋白结合、对CYP的抑制/诱导参数）及健康志愿者单次5–750 mg、多次12.5–400 mg的I期血浆浓度数据，在Simcyp（version 23）中构建cenobamate PBPK模型，并用200 mg临床DDI数据（安非他酮、咪达唑仑、奥美拉唑）验证，预测性能以AUCR与Cmax比落在观察值0.67–1.5倍范围内为可接受标准。合用药选择基于日本MDV行政索赔数据库2023年1–12月成人癫痫患者（≥15岁，ICD-10编码G40且同月有癫痫指导费记录）中抗血栓药（B01）与降压/利尿药（C03、C07、C08、C09）处方排名，筛选使用率>2%（抗凝/抗血小板）或>3%（降压）且代谢可能涉及上述三种CYP者，最终纳入八种药物。为阿哌沙班、西洛他唑、氯吡格雷、利伐沙班及氨氯地平、比索洛尔、卡维地洛、硝苯地平构建PBPK模型（卡维地洛建模R-对映体；西洛他唑与氯吡格雷纳入活性代谢物），并以环孢素、地尔硫?、红霉素、酮康唑、奥美拉唑、帕罗西汀、利福平、利托那韦等CYP3A4/CYP2C19调节剂进行底物模型验证；利伐沙班与硝苯地平采用Simcyp默认模型。应用场景为cenobamate 100/200/400 mg每日一次重复给药至稳态，第14天合用一次合用药，主要终点为AUCR与Cmax比。
研究结果
3.1 Cenobamate对安非他酮、咪达唑仑和奥美拉唑PK的影响：以200 mg cenobamate评估并用模型预测400 mg效应。安非他酮、咪达唑仑、奥美拉唑的Cmax比几何均值预测分别为0.72、0.32、1.72，AUCR几何均值分别为0.66、0.22、2.10，表明cenobamate为CYP2B6弱诱导剂、CYP3A4中度诱导剂、CYP2C19中度抑制剂。
3.2 Cenobamate对合用药的影响：经验证的PBPK模拟预测100、200、400 mg每日一次给药对合用药暴露呈明显剂量依赖效应。3.2.1 抗凝药/抗血小板药：阿哌沙班与利伐沙班主要经CYP3A代谢，cenobamate通过诱导CYP3A降低其暴露；阿哌沙班AUCR/Cmax比由100 mg的0.79/0.91降至200 mg的0.71/0.87和400 mg的0.63/0.83，利伐沙班呈相似模式，由0.78/0.90降至0.69/0.85和0.61/0.80。西洛他唑为CYP3A与CYP2C19共同底物，原形药暴露呈剂量依赖性下降（AUCR/Cmax比100、200、400 mg分别为0.67/0.85、0.55/0.77、0.45/0.70）；活性代谢物OPC-13015的Cmax预测升高（AUCR/Cmax比1.00/1.28、0.89/1.30、0.79/1.29），反映CYP3A诱导与CYP2C19抑制在代谢级联中的相反作用。氯吡格雷原形药暴露不受影响（AUCR/Cmax比1.04/1.02、1.05/1.02、1.04/1.03），但经CYP生成的中间体2-oxo-clopidogrel暴露下降（0.67/0.69、0.58/0.60、0.51/0.52），活性代谢物clopidogrel-H4增加（1.06/1.14、1.05/1.17、0.99/1.12）；经2-oxo-clopidogrel生成生物活性代谢物clopidogrel-H4的过程可能因CYP3A诱导与CYP2C19抑制并存而随cenobamate剂量及个体CYP2C19基因型而变化。3.2.2 降压药：同为CYP3A底物的降压药下降幅度更明显。氨氯地平呈剂量依赖性下降（100 mg：0.57/0.66；200 mg：0.45/0.55；400 mg：0.37/0.47）。比索洛尔受影响极小（100 mg：0.92/0.98；200 mg：0.88/0.97；400 mg：0.84/0.95）。卡维地洛呈轻度下降（100 mg：0.73/0.80；200 mg：0.63/0.71；400 mg：0.55/0.64）。硝苯地平AUCR/Cmax显著下降（100 mg：0.41/0.54；200 mg：0.29/0.41；400 mg：0.21/0.32）。
讨论与结论
讨论指出，临床上cenobamate常与其他药物合用，PK相互作用可能要求限制或谨慎合用；由于无法对所有潜在合用药逐一开展DDI研究，故采用PBPK方法模拟抗血栓药与降压药的血浆浓度曲线并评估临床相关剂量下的影响。该路径将模型开发与验证同未验证情景的预测相衔接，以支持风险评估与临床指导。基于典型底物效应，400 mg cenobamate对CYP2B6为弱诱导、对CYP3A4为中度诱导、对CYP2C19为中度抑制。安非他酮AUCR在200与400 mg cenobamate合用时相近（分别为0.63与0.66），敏感性分析提示400 mg时CYP2B6诱导上叠加抑制作用，故400 mg相对200 mg的AUC额外下降有限；奥美拉唑AUCR在200与400 mg时亦相近（分别为1.94与2.10），敏感性分析提示400 mg时CYP2C19抑制上叠加诱导作用，故两剂量下AUC均约升高两倍，400 mg时额外升高有限；基于奥美拉唑AUCR的分类反映的是合并CYP3A4诱导时的表观分类，对CYP2C19代谢分数高的底物可能发生更大相互作用。对于阿哌沙班与利伐沙班，模拟显示100–400 mg cenobamate下全身暴露显著降低，引发对抗凝疗效可能丧失的担忧。对于西洛他唑与氯吡格雷，模拟提示需机制依赖的细致考量与药物特异性影响；西洛他唑原形药暴露随剂量增加而下降，而活性代谢物OPC-13015的Cmax预测升高，与CYP3A4诱导和CYP2C19抑制的相反影响一致，这种母药与代谢物暴露的转移可能转化为抗血小板效应改变，故需临床警惕，包括考虑血小板功能检测及监测出血或血栓事件。氨氯地平与硝苯地平均为CYP3A底物，暴露显著下降提示合用cenobamate时血压控制可能减弱，宜加强血压监测并考虑逐步滴定降压药以维持疗效；卡维地洛暴露轻度下降，比索洛尔对CYP3A诱导的敏感性极小，提示DDI程度可能有限。总体上，CYP3A底物一致表现为剂量依赖性全身暴露下降，400 mg cenobamate时最为明显。尽管部分ASM按增强合用药代谢的倾向被归为强酶诱导剂，cenobamate的DDI肇事特征跨酶混合并包含CYP2C19抑制，故经CYP2C19依赖活化或清除的药物可能出现母药与代谢物间非一致的方向性变化，如西洛他唑与氯吡格雷所示。模拟基于健康成人虚拟人群，合并症、合用药及酶活性变异可能改变癫痫患者中DDI的幅度与变异性；此外，代谢分数贡献信息不完整及活性代谢物动力学的药物仍存在不确定性，因此需前瞻性临床研究与真实世界证据予以确认并完善临床建议。研究结论为：cenobamate弱诱导CYP2B6、中度诱导CYP3A4并中度抑制CYP2C19，从而驱动数种常用合用药的暴露呈剂量依赖性下降，尤其在400 mg每日一次时；经200 mg临床DDI验证的PBPK模型可支持抗凝药、抗血小板药与降压药的剂量调整与监测，在临床数据有限处提供决策支持。
