《Helicobacter》：Lack of Usefulness of Literature-Based Helicobacter pylori Resistance Data for Predicting First-Line Empirical Treatment Effectiveness in the European Registry on H. pylori Management (Hp-EuReg)
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背景：幽门螺杆菌（H. pylori）感染可导致胃炎、消化性溃疡病和胃癌。在缺乏有效疫苗的情况下，根除治疗仍然至关重要。然而，日益增加的抗生素耐药性削弱了治疗有效性。目的：评估基于文献的耐药数据能否预测一线经验性治疗的有效性。方法：从文献综述中提取克拉霉素、甲
背景：幽门螺杆菌（H. pylori）感染可导致胃炎、消化性溃疡病和胃癌。在缺乏有效疫苗的情况下，根除治疗仍然至关重要。然而，日益增加的抗生素耐药性削弱了治疗有效性。目的：评估基于文献的耐药数据能否预测一线经验性治疗的有效性。方法：从文献综述中提取克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率，并针对三个时间段进行估算：治疗当年、前一年以及近五年平均值。将这些耐药率（2008–2024年）与欧洲幽门螺杆菌管理登记处（Hp-EuReg，WorldHpReg合作伙伴）——一项涉及40个国家的前瞻性真实世界研究——的治疗结局进行匹配。分析包括Spearman相关性分析、根据人口学、临床和治疗相关变量调整的多因素logistic回归、按根除成功分层的bootstrap重抽样以及随机森林模型。结果：分析纳入来自13个国家的37,659例接受一线经验性治疗的患者。在某些方案中观察到甲硝唑与克拉霉素耐药之间存在中度负相关。在回归模型中，无论纳入同期还是前一年耐药率，克拉霉素耐药均显示可忽略的正相关，而甲硝唑耐药则呈负相关。在方案特异性模型中，前一年克拉霉素耐药与伴随治疗的成功呈正相关，而较高的五年平均克拉霉素耐药率则降低了含克拉霉素-阿莫西林-铋剂四联疗法的根除几率。随机森林模型识别出依从性、质子泵抑制剂剂量、方案疗程和治疗方案是根除的最强预测因子，而耐药变量的贡献极小。结论：基于文献的耐药数据不适用于指导真实世界一线幽门螺杆菌治疗，凸显了开展个体化抗生素药敏试验以获得可靠耐药信息的必要性。试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT02328131。
**研究背景与问题**
幽门螺杆菌（H. pylori）感染全球约半数人口，是慢性胃炎、消化性溃疡病、胃腺癌及胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的主要病因。在缺乏有效疫苗的背景下，管理策略仍依赖于以抗生素为基础的根除治疗。然而，标准含克拉霉素三联疗法的有效性因抗生素耐药性上升而持续下降，尽管依从性不佳、疗程不足和抑酸不充分也是治疗失败的重要 contributing factors。克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐药率在多数世界卫生组织区域已超过15%，欧洲尤为突出。国际指南建议在耐药率超过15%或未知时避免使用含克拉霉素三联疗法，优先选择含铋剂四联疗法，并将左氧氟沙星方案主要保留用于补救治疗。然而，药敏指导治疗虽可改善根除结局，但检测并非普遍可及，经验性治疗常依赖已发表的耐药估计值或区域监测数据。这些汇总估计值能否可靠预测真实世界治疗成功仍不确定。因此，本研究旨在通过将文献来源的耐药率与Hp-EuReg中一线经验性根除结局进行匹配，评估文献衍生耐药率对指导治疗的价值。
**研究方法概述**
研究人员从作者近期发表的系统综述中获取克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率，按国家-年份对计算耐药患病率均值。评估三个时间段：同年耐药（治疗国家及日历年估计值）、前一年耐药（作为处方时可获得数据的近似值）以及五年平均耐药（治疗当年及前四年的平均值）。这些估计值与Hp-EuReg中一线经验性治疗有效性进行链接，采用改良意向性治疗（mITT）方法评估，纳入所有记录有一线方案且确认随访结局的患者，不论依从性如何。Hp-EuReg是一项持续进行的国际多中心前瞻性非干预性研究，由欧洲幽门螺杆菌与微生物群研究组发起，自2013年启动以来已从40个国家400余名研究者处收集真实世界临床数据。最终数据集涵盖2008至2024年间13个欧洲国家的匹配登记与耐药数据。评估了九种以质子泵抑制剂（PPI）为基础的方案，PPI类型和剂量按奥美拉唑等效效力标准化。统计分析采用Spearman秩相关、多因素logistic回归（调整人口学、临床和治疗相关变量，使用10,000次mITT分层bootstrap重抽样）以及三个随机森林模型（每个耐药时间段一个），以mITT为目标、其余变量为预测因子，数据分为训练集（80%）和测试集（20%），使用1000棵树和类别平衡bootstrap抽样，通过分层10折交叉验证评估。所有分析使用R v4.5.0进行。
**研究结果**
**研究人群**：从Hp-EuReg提取的41,310例有耐药数据的病例中，37,659例符合mITT分析纳入标准（失败3,839例[10%]；成功33,820例[90%]）。患者来自13个欧洲国家，最主要贡献国为西班牙（20,571例[50%]）、俄罗斯（9,367例[23%]）和意大利（4,229例[10%]），招募最多的年份为2023年（4,200例[10%]）。平均年龄51±15岁，61%为女性，大多数为白种人（35,527例[86%]）。最常见的一线经验性治疗方案为Triple-CA（10,466例[25%]）、Sc-BQT（9,603例[23%]）和Conco-CAT/M（8,927例[22%]）。治疗当年平均抗生素耐药率为克拉霉素18%±10%、甲硝唑31%±10%、左氧氟沙星19%±9.3%，前一年和五年平均值估计相似。
**耐药趋势与有效性的相关性**：总体而言，耐药率与根除结局之间的Spearman相关分析显示弱至中度关联。Triple-AM方案显示前一年甲硝唑耐药与治疗成功呈显著负相关（ρ = ?0.52，p = 0.02）。Quad-MTcB显示与五年平均甲硝唑耐药呈类似负相关（ρ = ?0.35，p = 0.04）。对于Triple-CM，观察到与五年平均克拉霉素耐药（ρ = ?0.28，p = 0.04）和甲硝唑耐药（ρ = ?0.29，p = 0.04）均呈显著负相关。其他方案未显示显著关联。
**抗生素耐药与有效性的总体关联**：在不含抗生素耐药变量的模型中，依从性、PPI剂量和处方治疗与治疗结局显著相关（均p < 10?3）。充分依从性和较高PPI剂量与治疗成功几率增加相关，而使用除Sc-BQT外的任何方案与较低几率相关。纳入当年耐药率的多因素模型中，克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑耐药均与治疗成功无显著关联（克拉霉素：p = 0.79；左氧氟沙星：p = 0.27；甲硝唑：p = 0.23）。国家（VIF=1146）、年份（VIF=16）、克拉霉素耐药（VIF=67）、左氧氟沙星耐药（VIF=18）和甲硝唑耐药（VIF=15）的VIF值显示存在显著共线性，因此国家和年份从最终多因素模型中排除。各模型区分度适中（AUC≈0.67–0.68），纳入耐药变量未改善AUC。最终模型纳入处方治疗、性别、年龄、PPI剂量、疗程、依从性和耐药变量。在此模型中，克拉霉素耐药显示成功几率极小增加（Bootstrap OR 1.01 [95% CI 1.00–1.02]；p = 3×10?3），甲硝唑耐药显示小幅降低（Bootstrap OR 0.98 [95% CI 0.97–0.99]；p < 10?3），左氧氟沙星耐药无显著关联（p = 0.07）。当纳入前一年耐药率时，克拉霉素耐药与治疗成功呈正相关（Bootstrap OR 1.01 [95% CI 1.00–1.02]；p = 0.01）；甲硝唑显示小幅降低（Bootstrap OR 0.99 [95% CI 0.98–1.00]；p = 0.03），左氧氟沙星耐药与根除无关联（p = 0.11）。在五年平均耐药模型中，三个耐药变量均与治疗成功无显著关联（克拉霉素：p = 0.29；甲硝唑：p = 0.25；左氧氟沙星：p = 0.39）。在方案水平分析中，Conco-CAT/M中前一年克拉霉素耐药与治疗成功呈正相关（Bootstrap OR 1.02 [95% CI 1.00–1.03]；p < 0.01），而前一年甲硝唑耐药呈负相关（Bootstrap OR 0.99 [95% CI 0.98–1.01]；p = 0.01）。Quad-CAB中五年平均克拉霉素耐药与治疗成功降低相关（Bootstrap OR 0.95 [95% CI 0.93–0.98]；p < 10?3）。其他治疗在任何时间段均未显示耐药率与治疗成功的关联。
**变量优先级**：三个随机森林分类模型的预测性能一致，交叉验证平均正确分类百分比范围为66%至68%。变量重要性分析显示依从性、PPI剂量和方案疗程为一致的主导预测因子。Sc-BQT也位列顶级预测因子之一，其他方案因模型而异。耐药变量总体排名较低，对模型准确性的贡献小于治疗相关因素。偏依赖图显示良好依从性、较高PPI剂量和较长疗程与较高的预测根除概率一致相关。Sc-BQT治疗也具有正边际效应，而耐药率显示弱或不一致的模式。
**讨论与结论**
本研究评估了文献衍生的幽门螺杆菌抗生素耐药率能否可靠预测接受一线经验性治疗患者的真实世界根除结局。尽管抗微生物耐药是治疗失败的公认驱动因素，但结果表明已发表的耐药估计值对个体治疗成功的预测能力较差，可能无法充分捕捉影响临床结局的因素。在三个预设耐药时间段（同年、前一年和五年平均耐药）中，对根除成功的影响有限且不一致。散点图显示回归线周围广泛分散，表明大部分变异仍未解释。Logistic回归分析显示克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐药与根除成功之间呈非显著且偶尔反直觉的关联，效应量通常较小，不应解释为保护性生物学效应，而应视为混杂的后果。同样，随机森林模型将依从性、PPI剂量、疗程和特定方案优先于抗生素耐药。聚合耐药数据与根除率之间缺乏一致性可能源于多种方法学和生物学因素。关键局限性在于尺度不匹配：文献耐药率反映人群水平估计值，而Hp-EuReg在治疗病例水平测量成功。尽管按国家-年份对匹配，幽门螺杆菌耐药在国家间和国家内存在差异，意味着广泛聚合估计值可能无法准确反映患者的耐药环境。在个体水平，耐药是感染菌株的微生物学特征；在流行病学水平，它仅反映来自特定国家和年份的患者携带耐药菌株的平均概率，无法识别哪些患者携带耐药菌，也无法捕捉混合感染、异质性耐药、细菌载量、毒力因素或依从性相关失败。因此，即使有效的人群水平估计值也可能过于不精确，无法预测患者水平的根除，这很可能解释了其有限预测性能。耐药数据跨研究质量和可比性构成额外不确定性来源，报告常不完整。记录对单一抗生素的耐药并不保证对其他抗生素的系统评估，从而在未测量共耐药被归类为孤立耐药时引入确认偏倚。已发表研究常来自选择人群——包括三级转诊、既往治疗失败患者和内镜队列——其基线风险和临床特征与典型一线患者不同。小型或地理限制样本也被外推至整个国家-年份层，引入测量误差，尤其在抗生素使用、处方实践和医疗可及性存在显著区域差异的环境中。发表延迟意味着即使年份特异性估计值在处方时也可能不可获得；尽管检查了前一年耐药以缓解此局限性，但不能完全解释报告滞后、缺失数据或演变中的治疗模式。研究结果强调可修改的、非耐药依赖因素对根除结局的影响。与Hp-EuReg先前分析一致，良好依从性、较高PPI剂量（至少40 mg奥美拉唑等效物每日两次）和较长疗程（通常14天）强烈预测成功。含甲硝唑、四环素和铋剂的Sc-BQT即使在报告耐药率较高的环境中也保持>90%的有效性。先前文献支持铋剂四联疗法作为在耐药上升背景下克服克拉霉素三联疗法疗效下降的关键策略。较新证据比较药敏指导与经验性一线治疗表明，当铋剂四联疗法为经验性对照时，其增量获益减弱（甚至抵消），支持后者在个体药敏数据不可及时作为高性能选择。这种方案依赖性效应有助于解释观察到的甲硝唑耐药有限预测价值。尽管常见，甲硝唑耐药已显示对治疗成功影响相对有限，可通过较高剂量、较长疗程和方案中加入铋剂部分克服。因此，如果甲硝唑耐药不直接转化为含甲硝唑治疗的失败，本研究中观察到的人群水平甲硝唑耐药有限预测价值并不意外。此外，这可能有助于解释为何可修改的治疗相关因素（如剂量、疗程和方案选择）在分析中成为更相关预测因子。耐药总体患病率也可能影响人群水平可检测的关联。纳入观察中平均克拉霉素和左氧氟沙星耐药为中度，约18%–19%——略高于临床指南使用的15%耐药阈值——尽管国家-年份估计值间观察到显著变异。然而，15%阈值主要用于指导经验性治疗选择，不应解释为耐药对治疗成功影响的生物学截断值。因此，分析中的弱关联更可能反映聚合耐药数据反映个体易感性和根除可能性的能力有限，而非耐药本身缺乏临床相关效应。反直觉关联的另一种可能解释是，在耐药未知或怀疑较高的情况下，临床医生可能采用更有效的方案，从而减轻耐药患病率对观察到的根除结局的影响。因此，耐药估计值与治疗成功之间弱的人群水平关联可能表明可用耐药数据已被纳入临床实践指南，最终凸显其效用。总之，这些发现表明文献衍生耐药估计值可能无法充分捕捉常规临床实践中治疗实施的条件。这强化了对持续、标准化、临床整合耐药监测的需求。在此类数据常规可及之前，治疗决策应优先考虑循证方案、充分抑酸、依从性优化、局部证明的有效性以及通常使用含铋剂四联疗法。这并不削弱抗微生物耐药的相关性；相反，临床信息性估计值必须是局部的、及时的、标准化的，并明确与治疗结局链接，作为背景指标而非个体根除成功的直接预测因子。研究局限性包括：分析专门评估了克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑耐药；阿莫西林和四环素等其他抗生素耐药与治疗有效性的关联仍有待评估。这些抗生素未纳入是因为阿莫西林和四环素耐药通常较少见，因此预期人群水平影响低于其他三种抗生素。因此，关于耐药数据有限预测价值的结论仅限于所评估的抗生素。如上所述，耐药暴露使用聚合文献衍生估计值而非个体药敏试验分配，因此无法解释国家内变异、患者水平耐药状态、混合感染或异质性耐药。此外，已发表耐药数据在设计、人群选择、检测方法、报告完整性和时效性方面存在异质性，可能引入测量误差并限制国家-年份层间可比性。即使在调整相关变量后，真实世界观察性环境中仍不能排除残余混杂。尽管有这些局限性，本研究具有若干显著优势：使用大型真实世界队列，能够在常规临床条件下评估一线经验性治疗；多国多年设计提供广泛地理和时间覆盖；评估多个耐药时间段允许在不同临床场景中检验关联；使用互补分析方法增强发现稳健性，凸显人群水平耐药估计值与真实世界幽门螺杆菌根除成功决定因素之间的重要差距。研究结论：基于文献的抗生素耐药数据不能可靠预测真实世界一线经验性幽门螺杆菌治疗成功。在抗生素耐药上升的时代，治疗成功似乎更多取决于适当的方案选择、患者依从性、疗程、PPI效力和局部临床结局的持续监测。
