编辑推荐：
谱系转换（LS）是急性白血病一种罕见但侵袭性的免疫表型转化，治疗选择有限且临床结局不佳。尽管在CD19靶向免疫治疗时代LS日益被认识，其生物学基础仍不完全清楚。大多数已报道的儿童LS病例发生于KMT2A重排（KMT2A-r）白血病，凸显了发育起源与谱系可塑性之
谱系转换（LS）是急性白血病一种罕见但侵袭性的免疫表型转化，治疗选择有限且临床结局不佳。尽管在CD19靶向免疫治疗时代LS日益被认识，其生物学基础仍不完全清楚。大多数已报道的儿童LS病例发生于KMT2A重排（KMT2A-r）白血病，凸显了发育起源与谱系可塑性之间的联系。在本综述中，研究人员对儿童LS的临床、分子、表观遗传及细胞决定因素进行了全面概述。研究人员系统回顾了文献，识别出1994年至2026年间报道的201例儿童LS病例。其中，70.1%涉及B淋巴细胞白血病向急性髓系白血病的转换，KMT2A-r（47.8%）和DUX4重排（DUX4-r，14.9%）白血病为最常见的遗传亚型。在已发表的病例中，LS在blinatumomab暴露后发生的时间早于嵌合抗原受体（CAR）T细胞或单纯化疗后。研究人员讨论了当前解释LS的机制概念，包括表观遗传重塑、染色质调控、发育程序、起源细胞以及促进谱系可塑性的治疗相关选择压力。通过整合临床证据与当前对白血病生物学的认识，本综述为理解儿童白血病中的LS提供了框架，并强调了未来研究、早期检测以及开发预防和/或治疗策略的优先方向。
引言部分指出，近几十年来儿童急性淋巴细胞白血病（pALL）治疗取得显著成功，高收入国家总生存率超过90%，但谱系转换（LS）作为一种罕见而生物学侵袭性强的逃逸机制，表现为急性白血病从一个造血谱系转化为另一个造血谱系，可发生于治疗期间、复发时或免疫治疗引入后日益增多，与治疗耐药及缺乏标准化治疗策略相关，临床结局极差，各年龄段LS后中位总生存仅2.9至4.8个月。LS伴随形态学和免疫表型转化，同时保留原始细胞遗传学或分子学病变，从而证实克隆连续性并区别于治疗相关继发性恶性肿瘤。LS须与谱系漂移（LD）明确区分，后者指白血病细胞部分免疫表型改变，表现为谱系相关标志物的获得或丢失，反映白血病谱系可塑性但不符合完全LS标准，因而无需重新归类为不同白血病谱系。尽管LS在CD19靶向免疫治疗时代受到特别关注，但并非新现象，早在靶向免疫治疗引入前即有常规化疗后复发病例报道。在未经选择的儿童队列中，LS发生率不足1%，但在复发疾病中更常见，约为6%–9%；在携带KMT2A重排（KMT2A-r）的白血病中发生率增至约7%，该亚组复发时进一步升至近20%。KMT2A位于染色体11q23.3，编码组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2A，在pALL和儿童急性髓系白血病（AML）中反复重排。这种倾向在婴儿中尤为显著，KMT2A-r在高达80%的B淋巴细胞白血病（B-ALL）病例中可检出，谱系可塑性是其定义性生物学特征。KMT2A-r B-ALL常表现基线髓系抗原表达，历史上被称为混合谱系白血病（MLL）。然而LS并不局限于KMT2A-r白血病，在靶向免疫治疗背景下日益被认识。除KMT2A-r外，更广泛的遗传改变被牵涉其中，包括DUX4重排（DUX4-r）白血病（似倾向单核细胞性LS）和ZNF384重排（ZNF384-r）白血病（内在特征为谱系模糊）。LS的病理生理学仍不完全清楚，已提出若干机制模型，包括治疗诱导的预存次要亚克隆（具有替代谱系身份）选择、多能白血病祖细胞重编程，以及谱系定向B细胞前体去分化后获得新分化程序。本综述对已报道发生LS的儿童急性白血病的遗传亚型、先前治疗暴露及免疫表型分类进行比较，随后讨论表观遗传调控因子和染色质重塑通路在LS发病中的作用，整合起源细胞、胎儿发育程序、发育阶段特异性脆弱性及协同二次突变与一线治疗策略和治疗相关选择压力的认识，并特别关注blinatumomab和嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗后发生的病例。
临床特征部分，研究人员使用PubMed数据库以"pediatric leukemia"和"lineage switch"为检索词进行文献回顾，共识别108条记录（最后访问2026年5月27日），最终纳入1994年至2026年间发表的49项研究和病例报告，提取201例儿童LS个体病例。纳入标准为描述0–19岁确诊LS（从一种白血病表型转化为另一种）的病例报告和临床研究，包括初诊后和复发时发生的LS，多次LS者仅纳入首次事件。系统提取变量包括初诊时细胞遗传学和分子改变、LS时额外遗传学异常、诊断和LS时流式细胞术免疫表型特征、白血病亚型、病例数、性别、初诊年龄、至LS间隔、LS前后治疗及临床结局。初诊中位年龄为12.5个月（范围4天至19岁），队列包括66例婴儿（0–12个月）、46例儿童（1–19岁）、86例描述为婴儿/儿童（0–18岁）及3例青少年和年轻成人（AYA）。LS主要见于骨髓（BM），198/201例（98.5%）发生于骨髓，3例无骨髓受累，包括1例孤立性髓系中枢神经系统白血病、1例表现为胸部脊髓髓系肉瘤的混合表型急性白血病（MPAL）及1例无 detectable BM病的孤立性髓系肉瘤。
白血病表型部分，201例LS中以B-ALL向AML转换为主，占141例（70.1%）；其他转换包括T急性淋巴细胞白血病（T-ALL）向AML 12例（5.9%）、B-ALL向MPAL/急性模糊谱系白血病（ALAL）10例（5.0%）、T-ALL向MPAL/ALAL 3例（1.5%），其余35例（17.4%）为较少见表型组合。初始表型为B-ALL者166/201例（82.6%），包括前B-ALL（CD19+ CD10? 胞质免疫球蛋白[cyIgμ]?，n=25，15.1%）、前前B-ALL（CD19+ CD10+ cyIgμ+，n=5，3.0%）、普通急性淋巴细胞白血病（cALL）（CD19+ CD10+ cyIgμ?，n=4，2.4%），132例（79.5%）归类为B-ALL非特指型。第二大亚组为T-ALL/LBL，包括13例T-ALL和1例T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL），共14例（7.0%），其次为AML 10例（5.0%）、ALAL 9例（4.5%）和MPAL 2例（1.0%）。
遗传学部分，与UKALL2003试验中大型儿童B-ALL队列的细胞遗传学和分子亚型分布相比，LS患者的遗传学特征显示罕见亚型富集。KMT2A-r白血病为已报道儿童LS病例中的主要亚型，占96/201例（47.8%），其中KMT2A::AFF1为最常见融合伴侣（n=26，占KMT2A-r病例的27.1%）。其他反复出现的改变包括DUX4-r（n=30，15.0%）、高超二倍体（n=10，5.0%）、ZNF384-r（n=8，4.0%）和PAX5 P80R（n=6，3.0%）。37例（18.4%）初诊时无信息性遗传学数据。此外，73/201例（36.3%）在初诊和LS时均有全面的流式细胞术和/或免疫组化特征，可评估病例中29/73例（39.7%）初诊时存在异常跨谱系抗原表达，占全部201例的14.4%。
二次遗传突变部分，初诊时额外突变（如KRAS、NRAS或PTEN突变）见于18例（9.0%），LS时增至32例（15.9%），但 frequencies 可能被低估，因并非所有病例均有全面分子分析。新出现的证据提示这些病变不直接诱导谱系转换，而是促进基因组不稳定性、克隆适应性和适应性应激耐受，从而促进治疗驱动的预存可塑性亚克隆选择与扩增。报道的改变最常涉及RAS通路（KRAS、NRAS、PTPN11和FLT3）和PI3K通路（PTEN），但由于分子检测和报告异质性，真实患病率仍不确定。例如TP53改变与CD19靶向治疗后抗原阴性复发相关，而激活性RAS通路突变可能在谱系转换期间强化干细胞相关和髓系转录程序。
治疗与结局部分，201例儿童LS病例报道于1994年至2026年间，跨越白血病诊断、风险分层和治疗方法的重大变化，因此LS前治疗暴露应在历史背景下解读。LS前治疗暴露异质：单纯化疗117例（58.2%），化疗加blinatumomab 10例（5.0%），化疗加CAR-T细胞23例（11.4%），化疗加inotuzumab ozogamicin 1例（0.5%），联合免疫治疗4例（2.0%），免疫治疗未明确20例（10.0%），无免疫治疗的行造血干细胞移植（HSCT）4例（2.0%），免疫治疗联合HSCT 11例（5.5%），未报告11例（5.5%）。总体69例（34.3%）LS前接受至少一种免疫治疗。在纳入治疗特异性至LS时间分析的患者中，末次治疗干预至LS的中位报告间隔为3.0个月（范围0.4–48个月），治疗组间差异显著：blinatumomab后LS间隔最短，中位0.9个月（范围0.5–5个月），事后Dunn多重比较检验显示blinatumomab后至LS时间显著短于CAR-T细胞治疗或化疗后。LS诊断后治疗管理高度异质，缺乏既定标准，范围从单纯化疗到包含HSCT和免疫治疗的多模式方案，12例（6.0%）接受姑息治疗。总体24例（11.9%）LS后达到疾病缓解并在末次随访时存活，100例（49.8%）死亡（主要因进展或难治性疾病），77例（38.3%）结局数据报告不全。24例存活者中4例LS后治疗信息不可得，其余20例中13例（65.0%）在HSCT后达到长期缓解，3例联合靶向治疗（revumenib 1例、flavopiridol 1例、sorafenib 1例），gemtuzumab ozogamicin（2例）和mitoxantrone（2例）为成功治疗方案组成部分，多数治疗策略基于含大剂量阿糖胞苷的强化方案。
起源细胞与发育背景部分，白血病能否转换谱系与其起源细胞特性相关，该部分主要在B-ALL的LS背景下讨论。成人BM中B系定向从自我更新的造血干细胞（HSC；Lineage?CD34+CD38?CD45RA?CD90+）经多能祖细胞（MPP；Lineage?CD34+CD38?CD45RA?CD90?）、淋巴定向多能祖细胞（LMPP；Lineage?CD34+CD38?CD127?CD45RA+）、共同淋巴祖细胞（CLP；CD34+CD10+CD19?）至首批CD19+ B定向祖细胞（CD34+CD10+CD19+），最终成熟B细胞（CD34?CD19+）。对人类胎儿B淋巴生成的详细分析还鉴定出两种 largely 限于胎儿期的状态：早期淋巴祖细胞（ELP；CD34+CD38+CD127/IL-7R+CD10?CD19?），具有B、自然杀伤（NK）、T淋巴及部分残余髓系潜能；以及CD10?前前B祖细胞（CD34+CD10?CD19+），代表人类胎儿期最早B系限制细胞。这些胎儿特异性祖细胞具有成年对应物中未见的发生学特异性转录程序。人类胎儿ELP和前前B祖细胞转录上与CD10?KMT2A-r婴儿ALL（iALL）原始细胞相似，提示这些发育阶段特异性特征可能在白血病生物学中起关键作用。两个变量可能决定LS倾向：起源细胞在造血层级中的发育位置，以及转化发生的发育/发生学窗口（胎儿 vs. 出生后）。iALL起源于子宫内且易发生LS，提示胎儿造血干细胞和祖细胞（HSPC）特征可能提供LS的许可性背景。胎儿与成人之间已记录到从多能向 largely 寡能/单能干细胞的转换，提示胎儿细胞谱系限制较少。胎儿B祖细胞高度增殖并表达胎儿特异性基因如LIN28B及其下游效应物，在出生后组织中被沉默。这些胎儿分子程序使HSPC更易转化，可能是单次打击KMT2A-r在子宫内即可导致早发型iALL的原因，后者比细胞遗传学相同的年长儿童KMT2A-r ALL更具侵袭性。KMT2A-r iALL显示与胎儿HSPC起源相容的转录特征。人胎肝HSPC来源的KMT2A::AFF1 iALL模型区别于KMT2A-r pALL，比等效出生后HSPC来源模型更忠实再现iALL特征。白血病起源的祖细胞可能重要有两方面原因：第一，可能决定白血病是否保留多能性或可塑性；第二，若起源细胞为CD19?上游MPP，可能逃逸CD19靶向免疫治疗并驱动不同谱系复发。HSC或MPP为最原始祖细胞，保留髓系、淋巴系和巨核-红系能力；LMPP更淋巴定向，失去巨核-红系潜能但仍多能；下游祖细胞日益谱系限制。在胚胎期小鼠HSPC（而非更谱系定向的淋巴祖细胞）中引入KMT2A::AFF1可产生具有多谱系潜能和异常植入的独特CD24+前前B白血病前状态。小鼠KMT2A::AFF1模型中，miR-130b驱动由LMPP样细胞传播的B-ALL/髓系MPAL，而miR-128a驱动更谱系限制的前B ALL。ELP位于LMPP下游，主要见于胎儿期，可能对LS重要，因其虽主要为淋巴系但保留部分髓系潜能。KMT2A-r iALL中单细胞转录组显示胎儿ELP样特征共表达淋巴和髓系程序，而更有利的NUTM1重排iALL映射至较晚的定向B细胞阶段。胎儿前前B祖细胞为B系限制但具有胎儿特异性基因表达程序，包括干细胞和非B谱系基因。KMT2A-r原始细胞类似该细胞状态，这些非B谱系/干细胞程序可能在LS期间上调。已建立疾病中白血病细胞异质性保留可塑性。约70%B-ALL病例含CD34+CD19?CD22+B细胞祖细胞，这些细胞携带相同诊断遗传病变，CD19靶向治疗后数量增加，并可在NSG小鼠中传播白血病，因而提供疾病逃逸CD19靶向治疗的途径。KMT2A-r iALL单细胞多组学分析鉴定出治疗耐药、干细胞样原始细胞及增加的谱系可塑性，主要见于6个月以下患者，PROM1/CD133+KMT2A-r ALL原始细胞为增殖性干细胞样组分，异种移植时更具侵袭性，此类亚群可能产生转换后的抗原阴性白血病。将89例B-ALL样本映射至正常人B细胞发育图谱显示最易偏离B系的亚型为KMT2A-r、DUX4-r、ZNF384-r和BCR::ABL1阳性疾病，它们表现MPP样状态，特征为保留髓系能力和CEBPA激活，由此分析得出的复合多能性评分与较差生存独立相关。因此遗传病变与起源细胞最好视为相互作用决定因素，病变是必要的，但其谱系结局受其所转化细胞的发育状态及所涉调控程序影响。单细胞分析揭示异质性成熟谱，包括未成熟（NFATC4高）群体和更分化的CEBPA/FLT3高群体。DUX4-r原始细胞常异常表达CD371、CD14、CD33和CD2，伴B细胞标志物丢失，反映单核细胞偏倚。机制上，截短DUX4融合蛋白驱动异常转录和剪接，影响B细胞分化并促进髓系相关状态。免疫治疗前识别CD2+和CD371+B-ALL亚型伴早期单核细胞转换，提示LS许可性细胞状态可在诊断时、任何治疗压力之前即存在。总之，证据提示起源于更原始细胞（HSC/MPP、LMPP和ELP）的白血病比B系定向阶段者更可能发生LS，因这些细胞保留潜在髓系潜能；当这些祖细胞为胎儿来源时，其发生学阶段可能许可可塑性。须强调白血病诊断时的主导细胞状态不等同于其起源细胞，KMT2A-r iALL的ELP/前前B样特征可能反映下游B系祖细胞适应较早发育程序或上游起源细胞其转录程序已演化至ELP/前前B状态。区分白血病起始细胞特性与白血病细胞状态并定义各自对可塑性的贡献，仍有待利用为此开发的人类胎儿模型研究。
转录与表观遗传重编程机制部分，LS的分子机制涉及B细胞转录下调和髓系转录激活，这些过程由表观遗传重塑促进，包括染色质可及性、组蛋白修饰和增强子激活的改变，从而改变白血病细胞的调控网络和转录因子（TF）活性。正常造血中B细胞身份由TF层级建立和维持，其中PAX5和EBF1尤为重要，这些因子通过激活B淋巴基因表达程序同时抑制谱系不当基因（包括C/EBPα依赖性髓系生成和T细胞分化相关基因）来维持B细胞身份。在CD19-CAR-T压力下，实验性删除PAX5或EBF1已在鼠模型中重现谱系重编程，证实这些因子在免疫治疗介导选择下维持淋巴定向的必要性。患者样本数据也牵涉PAX5破坏在LS中的作用，PAX5改变被记录为KMT2A-r iALL中 destabilize B细胞身份的早期遗传事件，并在某些情境下显示为克隆后续谱系转换铺路。KMT2A野生型ALL免疫治疗后LS中，全基因组测序系统发育重建揭示不同突变序列，早期半合子PAX5丢失后第二次打击产生双等位基因失活，先于白血病克隆向淋巴和髓系谱系分化。相反，某些病例中PAX5改变在复发时获得，表明TF丢失相对于治疗压力的时序在患者间可变。LS的另一机制基于髓系转录网络激活，其中PU.1（由SPI1编码）、C/EBPα、C/EBPβ和RUNX1关键。C/EBPα可物理置换PU.1从B细胞特异性增强子，导致淋巴调控位点染色质关闭并同时激活巨噬细胞特异性增强子。C/EBPβ可将完全定向B细胞重编程为保留自我更新能力的粒细胞-巨噬祖细胞（GMP）样群体，证明髓系TF足以覆盖已建立淋巴身份且重编程细胞可维持克隆扩增。该过程动力学也受表观遗传调控，CARM1介导的C/EBPα精氨酸甲基化调节谱系转换速率。KMT2A-r ALL LS病例显示染色质可及性大规模变化、协调的转录和可变剪接重编程及染色质重塑失调，尤其重要的是染色质域解旋酶DNA结合蛋白4（CHD4）和核小体重塑去乙酰化酶（NuRD），单独扰动CHD4即足以诱导白血病细胞髓系基因表达，鉴定该调控因子直接参与谱系身份维持。特定基因重排通过相关表观遗传机制促进谱系模糊，ZNF384-r在具混合谱系特征的B-ALL中反复出现，通过增强子重塑和TF网络失调起作用；PTEN–PU.1轴改变进一步证明仅染色质重构、独立于新遗传突变即可改变谱系潜能。
炎症与细胞因子介导微环境部分，炎症和细胞因子介导信号被提出为LS潜在促成因素。白细胞介素-6（IL-6）诱导KMT2A::AFF1白血病细胞系不可逆髓系分化，伴CD33、CD13和CD11b诱导。虽细胞系观察不能确立微环境对体内LS的贡献，但其他证据支持：（i）MPP谱系命运决定：IL-6抑制B淋巴分化而 favor 早期未定向HSC髓系输出，此效应可逆，无IL-6时B淋巴祖细胞和CD19+B细胞输出恢复，IL-6经STAT3和ID1直接作用于多能祖细胞；同一原理延伸至恶性祖细胞，小鼠慢性髓系白血病模型中IL-6将白血病MPP从淋巴系重定向至髓系，融合癌蛋白驱动IL-6表达；人KMT2A::MLLT3模型中CD34+细胞与干细胞因子、IL-3、IL-6、Fms样酪氨酸激酶3配体和血小板生成素培养或暴露于提供SCF、GM-CSF和IL-3的体内微环境，影响白血病谱系结局，值得注意的是部分这些细胞因子（GM-CSF、IL-3和IL-6）与CAR-T细胞治疗后炎症环境重叠。（ii）B系向髓系转换：炎症信号还诱导促进LS的TF，感染相关细胞因子选择性上调祖细胞中C/EBPβ，C/EBPα和C/EBPβ足以将B系细胞转换为巨噬细胞，淋巴祖细胞中髓系增强子可能持续处于可被微环境信号激活的状态，通过TNF和核因子κ轻链增强子活化B细胞（NF-κB）的炎症信号可进一步诱导PU.1并促进髓系偏倚和表观遗传重编程。总之这些临床前数据提供生物学合理性，即炎症/细胞因子介导信号可影响多能祖细胞淋巴-髓系谱系决定，但直接将其与白血病LS联系的临床证据仍稀少。Gardner等报道一例KMT2A-r B-ALL患者发生伴IL-6升高的严重CRS后出现髓系复发；W?lfl等描述blinatumomab治疗期间伴炎症反应的快速KMT2A-r LS，停药后自发逆转。然而CAR-T细胞治疗后CRS高发及其与CAR-T细胞扩增的密切关系反对CRS作为LS主要独立原因，CAR-T细胞治疗后仅2.9%患者发生LS。因此炎症和细胞因子介导信号可能选择或调节易感多能或谱系限制白血病克隆的谱系可塑性，而非独立启动LS；早期IL-6或IL-1抑制是否改变KMT2A-r疾病LS发生率、髓系细胞因子条件是否在人KMT2A-r模型中促进LS，仍有待确定。
讨论部分，本综述综合了据研究人员所知迄今最大宗已报道儿童LS病例，整合临床、基因组、单细胞和功能数据以理解儿童白血病LS。基于所回顾文献，LS主要从B-ALL向AML发生（70.1%），其次T-ALL向AML（5.9%）、B-ALL向MPAL/ALAL（5.0%）和T-ALL向MPAL/ALAL（1.5%），支持Project EVOLVE（目前最大国际多中心治疗相关LS队列，回顾性分析75例各年龄段病例，中位年龄11.9岁，抗原定向免疫治疗后，主要为B-ALL的CD19或CD22靶向治疗）的报道，主要转换同样为AML，凸显髓系重编程。与B-ALL向AML转化不同，T-ALL LS似主要由早期胸腺祖细胞内在发育可塑性驱动，早期T细胞前体白血病保留干细胞相关和髓系转录程序，而关键T系定向调控因子（包括BCL11B和NOTCH1）破坏允许潜在髓系分化状态再激活。此外分析证实KMT2A-r为LS主要易感因素，存在于47.3%报道病例中；值得注意的是KMT2A-r白血病在UKALL2003儿童B-ALL队列2579例中仅占43例（1.67%），证明其在已报道儿童LS病例中显著过度代表。其他细胞遗传学和分子改变也驱动LS，但ZNF384-r、DUX4-r、BCR::ABL1阳性和CD371阳性疾病中LS机制基础仍知之较少。值得注意的是PAX5 P80R在201例报道LS中鉴定出6例（3.0%），与未经选择儿童B-ALL队列相比明显富集，包括UKALL2003中11/2579例（0.4%）和AIEOP-BFM ALL 2000队列中20/1028例BCP-ALL（1.9%），鉴于PAX5维持B细胞身份的中心作用及PAX5 P80R相关B细胞分化受损，此富集生物学上合理，但数据应谨慎解读，因PAX5 P80R在较早LS报告中未常规评估且分子检测在研究间差异显著，其真实患病率及与LS关联仍待前瞻性特征明确队列确立。尽管近期研究未将初诊时异常跨谱系抗原表达确定为LS的明确预测因子，本综述中39.7%病例观察到该现象，可能提示谱系可塑性，值得进一步研究。blinatumomab后LS发生率仍不明确；CAR-T细胞治疗后发生率研究间差异相当大，某些队列达22%–29%，而其他队列显示持久缓解且谱系转换罕见。CD19丢失在CD19靶向CAR-T细胞治疗后似比blinatumomab后更常见。在纳入治疗特异性分析的患者中，治疗干预至LS中位报告间隔为3.0个月，blinatumomab和CAR-T细胞治疗后至LS时间与Project EVOLVE报道相似；总体免疫治疗暴露患者似比单纯化疗者（中位8.4个月）更早发生LS。CD19或CD22靶向免疫治疗后LS快速发生强烈支持免疫逃逸机制，抗原定向治疗似非诱导从头谱系重编程，而是选择性消除淋巴白血病群体同时促进具潜在髓系分化潜能稀有预存亚克隆扩增；在KMT2A-r等遗传可塑性白血病中，此选择压力可能揭示休眠髓系转录程序，而化疗相关LS可能反映较慢的克隆适应和渐进谱系重塑过程。此模型得到blinatumomab开始后数天内发生LS及某些KMT2A-r iALL病例停药后LS可逆性报道支持。总之这些发现提示单纯免疫治疗压力不足以驱动LS，而是作用于由内在白血病可塑性、发育状态和克隆异质性定义的许可性生物学环境；值得注意的是同时CD19/CD22靶向可能通过消除过渡性CD22+白血病状态限制LS逃逸。本综述中20例LS患者中13例（65.0%）在HSCT后达到长期缓解，提示巩固性移植可能支持成功LS管理，与Project EVOLVE及其他推荐免疫治疗后复发巩固性HSCT的报道一致。LS靶向治疗结果不一，病例报告提示KMT2A-r白血病对menin抑制剂反应可变，而Project EVOLVE中6例接受menin抑制剂者未达完全缓解，重要的是menin抑制剂治疗期间发生LS亦有报道；相反Oszer等报道使用CAR-T细胞联合sorafenib靶向持续FLT3突变成功治疗LS，随后sorafenib维持治疗，虽结论受小样本限制，这些观察提示靶向治疗可能有助于克服LS，尤其整合至移植后维持。研究人员提出发育未成熟白血病克隆（可能起源于胎儿或出生后早期造血，常以KMT2A-r为特征）保留多谱系潜能转录状态，此状态本身可能促进LS；抗原定向免疫治疗作为强选择压力消除B系定向亚克隆而保留或选择具髓系潜能细胞；免疫治疗产生炎症微环境可能作为生物放大器，降低易感细胞髓系转录程序激活阈值；谱系转换随后通过B细胞TF网络（PAX5、EBF1）下调、表观遗传和染色质重塑（CHD4/NuRD、增强子重编程）及髓系TF（PU.1、C/EBPα、C/EBPβ和RUNX1）去抑制和激活执行。
结论与未来展望部分，综述的临床和生物学证据提示谱系可塑性涵盖从短暂LD、稳定混合表型状态到完全LS伴AML转化的临床谱。若干重要问题仍未解决：LS在多大程度上源于预存髓系能力克隆选择、多大程度上源于B淋巴细胞主动重编程仍不清楚，两种机制甚至可能同时发生。一例ALL向AML的全基因组系统发育数据支持从早期分支克隆的分支演化，相反LS-AML与原B-ALL共享IgH/TCR-r提示淋巴克隆起源。目前尚不能可靠预测或预防LS，因此建议将前瞻性LS监测纳入多中心blinatumomab和CAR-T细胞试验，以确定其真实发生率并识别高危患者；此类研究应结合扩展标准化流式细胞术与纵向基因组克隆追踪，并在选定病例中于治疗前和治疗期间进行单细胞测序。应特别关注具已确立谱系可塑性的白血病，包括KMT2A-r、ZNF384-r、DUX4-r和PAX5 P80R B-ALL；扩展免疫表型分析（包括CD371作为DUX4-r B-ALL潜在替代标志物）可帮助识别具跨谱系特征的次要群体。关键临床问题是LS能否在发生前被预测，前瞻性监测可确定LS倾向克隆是否在抗原定向治疗前即存在，以及其在治疗压力下扩增是否预测随后LS；若经验证，此类群体可指导风险适应监测和治疗决策。靶向谱系可塑性的策略（包括表观遗传或menin定向方法）应作为预防谱系转换的潜在手段探索。
