慢性淋巴细胞白血病一线治疗方案决策的多准则决策分析：意大利利益相关者偏好研究

《Hematological Oncology》：Decision-Making on First-Line Treatment Alternatives in Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multi-Criteria Decision Analysis to Elicit Stakeholders' Preferences in Italy

　　

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家最常见的白血病类型。靶向疗法的引入扩大了一线治疗选择，但这些方案在多个相关维度上存在差异，使得治疗决策日益复杂。本研究开展了一项多准则决策分析（MCDA），旨在从临床医生、患者、支付方和方法学专家的视角，识别并量化关键治疗选择标准的重要性，并评估可用于免疫球蛋白重链可变区基因突变型（IGHVmut）与未突变型（IGHVunmut）患者的一线治疗方案。分析聚焦于欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐且在意大利获得报销的靶向疗法，包括伊布替尼、阿卡拉布替尼、泽布替尼、维奈克拉联合伊布替尼以及维奈克拉联合奥妥珠单抗。该MCDA依据国际药物经济学与结果研究学会（ISPOR）良好实践建议开发，采用MACBETH（基于分类评价技术的吸引力测量）方法来获取利益相关者的偏好。决策标准基于文献综述、利益相关者意见和数据可得性进行筛选。研究人员通过结构化问卷收集了20位利益相关者（九位临床医生、五位患者、六位支付方/方法学专家）的偏好。最终选定六项标准：疗效、安全性、生活质量（QoL）、药品成本、给药便利性和治疗持续时间。在所有群体中，疗效和安全性均是最重要的标准，其中疗效在IGHVunmut人群中尤为优先。在其他标准方面，不同利益相关者群体之间存在显著差异：临床医生相对更重视治疗持续时间，尤其是在IGHVmut人群中；患者比其它群体更优先考虑QoL；支付方和方法学专家则比临床医生和患者更看重药品成本。在IGHVmut人群中，维奈克拉联合伊布替尼以及泽布替尼是最受青睐的选择。在IGHVunmut人群中，第二代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKis）（泽布替尼和阿卡拉布替尼）排名最高。敏感性分析证实了这些发现的稳健性。这是首个应用于意大利CLL治疗的MCDA研究，凸显了结构化、利益相关者知情的方法在支持基于价值的治疗决策中的价值。

研究背景与目的

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家最常见的白血病类型，约占所有白血病病例的30%。CLL的临床病程高度可变，从多年无症状的惰性形式到需要早期干预的侵袭性亚型不等。近年来，CLL的一线治疗格局已从化疗方案转向靶向疗法，包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi，如伊布替尼、阿卡拉布替尼、泽布替尼）和B细胞淋巴瘤2拮抗剂维奈克拉。这一转变反映在当前的治疗指南中，并得到了多项针对初治CLL患者的III期临床试验的支持。然而，由于可用的一线治疗选择范围广泛，这些方案在疗效、作用机制、给药途径、治疗持续时间、安全性和成本方面存在显著差异，使得直接比较变得困难。此外，患者特征和预后因素（如免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）突变状态）的变异性，以及关于利益相关者偏好的结构化证据有限，突显了采用多维度和多利益相关者方法进行治疗决策的必要性。本研究的目的是识别并量化关键治疗选择标准的重要性，并从患者、临床医生和支付方的角度，通过多准则决策分析（MCDA）评估意大利CLL一线靶向疗法对于IGHV突变型（IGHV^mut）和未突变型（IGHV^unmut）患者的价值。

研究方法

研究人员依据国际药物经济学与结果研究学会（ISPOR）MCDA新兴良好实践工作组指南，采用了MACBETH（基于分类评价技术的吸引力测量）作为偏好诱导方法。首先，确定了相关的治疗方案和利益相关者。研究纳入了ESMO指南推荐且在意大利获得报销的所有一线靶向疗法，包括阿卡拉布替尼、伊布替尼、维奈克拉+伊布替尼、维奈克拉+奥妥珠单抗和泽布替尼。利益相关者包括治疗CLL患者的临床医生、接受治疗的患者以及参与报销决策的方法学专家和支付方。一个由两名血液科医生、两名方法学专家和一名患者代表组成的核心关键意见领袖小组参与了两次研讨会：第一次旨在验证决策标准，第二次侧重于审查和解读结果。此外，还有15位利益相关者完成了问卷，共有20位受访者。决策标准通过有针对性的文献综述初步确定，并由核心小组讨论验证，最终确定了六项标准：疗效（42个月无进展生存率）、安全性（因不良事件导致的治疗中止率）、生活质量（QoL，6个月时全球健康状况评分是否有统计学显著改善）、药品成本（前三年经PFS加权的年均采购成本）、给药便利性（给药方式、环境、医院就诊次数和剂量方案的复合指标）和治疗持续时间（固定疗程或直至进展）。研究人员分别针对IGHV^mut和IGHV^unmut人群构建了绩效矩阵。问卷分为权重分配和评分两个部分，通过MACBETH优化算法将定性判断转化为数值分数，并采用加性聚合模型计算每位受访者的个体综合得分，进而计算各利益相关者群体的平均分和总体平均分。

研究结果

3.1 标准：识别关键决策因素

MCDA共纳入六项标准，适用于IGHV^mut和IGHV^unmut人群。疗效定义为42个月时的PFS率；安全性定义为26-29个月随访期间因不良事件导致治疗中止的比例；QoL定义为6个月时GHS评分是否显示出统计学显著改善；药品成本为经PFS调整的前三年年均采购成本；给药便利性为给药模式、环境、医院就诊次数和剂量方案的复合指标；治疗持续时间为固定疗程或直至进展。由于缺乏一致的可比QoL数据，阿卡拉布替尼的QoL表现被假定与其他BTKi相同。

3.2 权重：评估标准的相对重要性

在所有利益相关者类别中，疗效和安全性在IGHV^mut和IGHV^unmut人群中均是最重要的标准。然而，疗效在IGHV^unmut人群中更为突出，总体平均权重为31%，而在IGHV^mut人群中为22%。临床医生对治疗持续时间赋予了相当大的重要性，尤其在IGHV^mut人群中（24%对比IGHV^unmut人群的17%）。患者始终将QoL置于更高权重（两种人群中均为22%）。支付方和方法学专家则比临床医生和患者更看重药品成本。

3.3 评分：评估标准内的偏好

大多数受访者在所有标准中表现出线性偏好，表明他们对从最差到中间水平以及从中间到最佳水平的改进赋予了同等价值。值得注意的是，安全性标准显示出最高的非线性偏好比例（45%）。

3.4 综合得分：评估所考虑疗法的价值

在IGHV^mut人群中，维奈克拉+伊布替尼（66.0分）和泽布替尼（65.3分）获得了最高的总体综合得分，显著优于其他治疗方案。临床医生倾向于维奈克拉+伊布替尼，患者倾向于泽布替尼，而支付方对两者的评价相似。在IGHV^unmut人群中，第二代BTKi泽布替尼（79.2分）和阿卡拉布替尼（77.7分）获得了最高的总体综合得分，在所有利益相关者群体中均排名最高。

3.5 敏感性分析：应对不确定性

通过对疗效值、安全性假设、QoL标准和偏好权重等参数进行变化，敏感性分析显示，对于IGHV^mut人群，维奈克拉+伊布替尼和泽布替尼始终获得最高综合得分；在排除QoL标准后，维奈克拉+伊布替尼成为首选；在对连续治疗方案应用更高的停药率后，固定疗程方案得分最高。对于IGHV^unmut人群，所有敏感性分析均确认了基线结果，第二代BTKi始终排名最高。

讨论与结论

讨论部分指出，这是首个将MCDA应用于系统性评估CLL一线治疗方案并整合多元利益相关者视角的研究。结果显示，疗效和安全性是所有群体的首要优先事项，但偏好因利益相关者类型和IGHV状态而异。研究遵循了ISPOR MCDA良好实践，确保了方法的严谨性和透明度。利益相关者的持续参与丰富了标准定义和结果解读。例如，临床医生认为疗效在IGHV^unmut人群中更为重要，而对IGHV^mut人群则更关注治疗持续时间；患者始终优先考虑QoL；支付方更看重药品成本。这些差异解释了观察到的不同治疗选择。尽管尚无先前的意大利CLL MCDA研究，但一些离散选择实验探讨了类似属性。本研究的优势在于纳入了更多维度（如QoL）、支付方视角以及对真实世界疗法的评估。研究局限性包括缺乏直接的跨疗法比较、样本量仅支持描述性分析以及患者参与者的匿名性限制了对其代表性的评估。尽管如此，该研究仍是一个稳健、创新且有价值的贡献。

研究结论翻译如下：本研究是首个聚焦于CLL一线治疗选择的MCDA，揭示了意大利利益相关者的偏好因角色和IGHV突变状态而异。对于IGHV^mut人群，维奈克拉+伊布替尼和泽布替尼是最受重视的方案；而在IGHV^unmut人群中，第二代BTKi泽布替尼和阿卡拉布替尼是首选疗法。这些发现凸显了MCDA在支持细致入微、利益相关者知情决策方面的价值，可补充临床指南和经济评估。