《HIV Medicine》：Impact of the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic and stringency index on the dispensation of human immunodeficiency virus post-exposure prophylaxis in Brazil: A retrospective study
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引言：新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行对全球卫生系统产生了重大影响，并可能损害了人类免疫缺陷病毒（HIV）预防策略的可及性，包括暴露后预防（HIV-PEP）。然而，关于巴西HIV-PEP发放的时间变化及其与限制性政府措施关联的证据仍然有限。因此，本研
引言：新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行对全球卫生系统产生了重大影响，并可能损害了人类免疫缺陷病毒（HIV）预防策略的可及性，包括暴露后预防（HIV-PEP）。然而，关于巴西HIV-PEP发放的时间变化及其与限制性政府措施关联的证据仍然有限。因此，本研究旨在评估COVID-19大流行前、中、后巴西HIV-PEP发放的动态变化，并探讨其与COVID-19防控严格指数（Stringency Index）的时间关联。方法：本回顾性流行病学研究使用巴西卫生部HIV-PEP监测面板2018年至2024年的二手数据。研究期间分为大流行前（截至2020年2月）、大流行期（2020年3月至2023年5月）和国际关注的突发公共卫生事件后（post-PHEIC；2023年6月起）三个时期。采用负二项回归的中断时间序列分析（ITSA）评估HIV-PEP发放的时间变化，包括即期水平变化及与大流行和post-PHEIC期相关的趋势变化。此外，使用广义线性混合效应模型评估与HIV-PEP发放事件量相关的因素，并以巴西州为随机截距。COVID-19防控严格指数数据来自牛津COVID-19政府响应追踪器。采用负二项回归和Spearman相关进行探索性分析，评估严格指数与HIV-PEP发放之间的时间关联。结果：2018年至2024年，巴西共记录863 201次HIV-PEP发放事件，最常见于东南部地区（54%）。自愿性行为暴露占大多数发放事件（69%），其次为涉及生物材料的意外事故（26%）。大流行前，HIV-PEP发放呈上升趋势（率比[RR]=1.019；95%置信区间[95% CI]：1.015，1.024）。COVID-19大流行开始时，记录的HIV-PEP发放事件数出现即期减少（RR=0.657；95% CI：0.604，0.714）。随后发放量在大流行期间（RR=1.016；95% CI：1.014，1.018）和post-PHEIC期（RR=1.013；95% CI：1.006，1.020）恢复上升轨迹，但观察到的轨迹仍低于大流行前轨迹。在调整后的混合效应模型中，大流行期间（RR=0.74；95% CI：0.71，0.76）和post-PHEIC期（RR=0.75；95% CI：0.71，0.79）记录的HIV-PEP发放事件期望数均较低。在主要时间模型中，严格指数与HIV-PEP发放呈负相关（RR=0.968；95% CI：0.961，0.974）。然而，在将大流行开始纳入分段敏感性模型后，该关联不再具有统计学显著性（RR=0.990；95% CI：0.980，1.001），表明该关联在所有模型设定中并不稳健。结论：巴西HIV-PEP发放在大流行前呈上升趋势，大流行开始时出现即期减少，随后恢复但仍低于基于模型的反事实轨迹。尽管严格指数在主要探索性模型中与HIV-PEP发放呈负相关，但在调整大流行开始后该关联不具有统计学显著性。因此，这些发现应解释为时间关联而非独立或因果效应的证据。
研究背景：人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种逆转录病毒，自20世纪80年代初出现以来已成为现代历史上最重要的流行病之一，2024年全球约有4000万HIV感染者或获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者（PLWHA）。尽管抗逆转录病毒治疗已取得重大进展，但预防仍是减少疫情传播的基石。根据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）的数据，联合预防包括行为策略、结构性干预和生物医学方法，其中暴露后预防（PEP）在暴露后72小时内启动可将感染风险降低约81%。然而，HIV-PEP的有效性高度依赖于治疗依从性，而依从性仍是PEP使用者面临的主要挑战。COVID-19大流行的出现对全球卫生系统产生了重大影响，为控制SARS-CoV-2传播而实施的限制性措施与门诊咨询减少和PLWHA护理连续性下降相关。类似地，HIV预防药物的发放和使用也可能受到影响。在美国进行的一项研究中，近30%的个体在大流行期间停止了暴露前预防（PrEP）使用，而在荷兰停药率达到了67%。在巴西，尽管统一卫生系统（SUS）免费提供PrEP，但大流行期间PrEP使用显著减少，约28%的使用者停止治疗。据研究人员所知，仅有两项巴西研究评估了COVID-19大流行对HIV-PEP使用的影响，但证据仍然有限且不一致。本研究的重要性在于全面评估巴西在大流行前、大流行期和post-PHEIC期的HIV-PEP发放情况，通过2024年分析较长时间序列，应用中断时间序列方法正式评估与大流行相关的改变，并使用严格指数检查HIV-PEP发放与COVID-19限制措施强度之间的关系。
研究人员开展了一项回顾性流行病学研究，使用巴西卫生部HIV-PEP监测面板2018年至2024年的公开二手数据。研究期间分为大流行前（截至2020年2月）、大流行期（2020年3月至2023年5月）和post-PHEIC期（2023年6月起）。主要结局为每月HIV-PEP发放事件数而非独特个体数。统计分析采用负二项回归的中断时间序列分析（ITSA）评估大流行对HIV-PEP发放的影响，模型包括时间、大流行水平变化、大流行后趋势变化、post-PHEIC水平变化和post-PHEIC趋势变化等项。使用广义线性混合模型（GLMM）评估与HIV-PEP发放量增加相关的因素，以巴西州为随机截距。此外，使用Spearman相关分析评估巴西严格指数与HIV-PEP发放之间的关联。严格指数数据来自牛津COVID-19政府响应追踪器，仅分析巴西国家和州级数据。研究使用R软件4.4.0版本进行统计分析和图形可视化。
主要技术方法：本研究采用回顾性流行病学设计，使用巴西卫生部HIV-PEP监测面板2018年至2024年的公开二手数据（样本队列来源为巴西统一卫生系统HIV-PEP发放记录）。关键技术方法包括：负二项回归的中断时间序列分析（ITSA），用于评估大流行相关的即期水平变化和趋势变化；广义线性混合模型（GLMM）以负二项分布和对数链接函数评估与HIV-PEP发放量相关的因素，以巴西州为随机截距；Spearman相关分析评估严格指数与HIV-PEP发放的时间关联；使用基于Loess的STL分解和周期图分析评估季节性，纳入正弦-余弦对处理季节性；使用自相关函数（ACF）和偏自相关函数（PACF）图及Ljung-Box检验评估残差自相关。
研究结果：
HIV-PEP在巴西的分布：2018年至2024年，巴西共记录863 201次HIV-PEP发放，2024年观察到的发放次数最高（174 822次），2018年最低（87 034次）。大多数HIV-PEP发放发生在东南部地区（467 622次；54%）。关于物质使用和性工作状态，大多数发放发生在未报告酒精或药物使用的个体中（318 629次；37%）和非性工作者中（517 381次；60%）。在种族方面，白人/黄种人（亚裔）个体占发放比例最高（188 707次；22%）。关于教育水平，HIV-PEP最常在受教育超过12年的个体中发放（209 116次；24%）。关于人口类别，顺性别女性代表HIV-PEP发放次数最高的群体（189 713次；22%），其次是男男性行为者（MSM）（172 617次；20%）和顺性别异性恋男性（156 508次；18%）。最常见的暴露类别为自愿性行为暴露（594 189次；69%），其次为涉及生物材料的意外事故（228 461次；26%）。2018年初至2020年初观察到HIV-PEP发放增加。然而，COVID-19大流行开始后立即出现HIV-PEP发放显著减少，主要由自愿性行为暴露相关病例减少驱动。大流行开始约3个月后HIV-PEP发放开始恢复，约2021年达到与大流行前相当的水平。此后HIV-PEP发放继续逐步增加。大流行期HIV-PEP发放次数最高（379 302次），其次为post-PHEIC期（263 467次）和大流行前（220 432次）。
巴西严格指数：2020年严格指数最高的州为朗多尼亚（68.6），其次为罗赖马（67.8）和阿克里（66.0），最低值见于联邦区（46.6）、马拉尼昂（50.8）和圣保罗（55.3）。2021年亚马逊、塞阿拉和圣埃斯皮里图严格指数最高，分别为76.6、67.0和66.8。2022年塞阿拉、亚马逊和巴伊亚严格指数最高，分别为46.0、41.6和40.2。就巴西整体而言，最高严格指数出现在2020年5月左右，接近75，随后逐渐下降至2021年11月左右约40，2022年11月左右达到最低水平约15。
大流行和严格指数与HIV-PEP发放的关联：在第一次GLMM回归分析中，将缺失数据作为单独类别（“未告知”）纳入，观察到大流行期间（RR=0.74 [95% CI：0.71，0.76]）和post-PHEIC期（RR=0.75 [95% CI：0.71，0.79]）记录的HIV-PEP发放次数减少。还观察到与自愿性行为暴露相关的HIV-PEP发放量较高（RR=1.82 [95% CI：1.80，1.85]），与性暴力相关的发放量较低（RR=0.41 [95% CI：0.40，0.42]）（与涉及生物材料的意外事故相比）。在排除缺失值观察的敏感性分析中，大流行期（RR=0.68 [95% CI：0.65，0.70]）和post-PHEIC期（RR=0.68 [95% CI：0.64，0.72]）仍与较低的HIV-PEP发放次数相关。在按时期（大流行前、大流行期和post-PHEIC期）的边际效应分析中，大流行前期的期望发放值最高。在月度调整预测分析中，所有时期均显示明显的上升趋势，但大流行期和post-PHEIC期轨迹均低于大流行前轨迹。作为探索性分析，研究人员还评估了2020年至2022年巴西平均严格指数与HIV-PEP分布之间的相关性，发现显著的负Spearman相关（rs=?0.844，p<0.01）。
中断时间序列分析和时间关联：在大流行前期间，共记录220 432次HIV-PEP发放，而大流行期和post-PHEIC期分别为379 302次和263 467次。大流行开始前，月度HIV-PEP发放的基线趋势呈上升（RR=1.019 [95% CI：1.015，1.024]），对应每月约1.9%的增加。2020年3月大流行开始时，观察到HIV-PEP发放急剧即期减少（RR=0.657 [95% CI：0.604，0.714]）。在大流行期与大流行前期间或大流行期与post-PHEIC期之间，月度趋势未观察到显著差异。此外，在大流行向post-PHEIC期过渡时未观察到HIV-PEP发放的显著即期变化。在大流行期间（RR=1.016 [95% CI：1.014，1.018]）和post-PHEIC期（RR=1.013 [95% CI：1.006，1.020]），记录的HIV-PEP发放次数以相似的月率随时间继续增加。最后，考虑大流行前趋势在没有大流行相关中断的情况下继续的反事实情景，估计在大流行前、大流行期和post-PHEIC期相应期间将分别发生220 526、621 800和519 609次HIV-PEP发放。STL指示月度HIV-PEP发放序列存在弱季节性（季节强度=0.14），而周期图支持年度和半年度季节性成分的存在。残差评估使用ACF和PACF图显示无相关剩余自相关。在最大滞后12个月的Ljung-Box检验无统计学显著性（Q=9.6142；p=0.6498）。在第一个未考虑大流行中断本身的负二项分布广义线性模型中，严格指数与HIV-PEP发放次数减少呈时间关联（RR=0.968 [95% CI：0.961，0.974]）。该估计表明，严格指数每增加10点，HIV-PEP发放估计减少3.2%。随后研究人员进行了将大流行开始作为中断的敏感性分析，但该特定分析在大流行开始前仅有2个月的观察数据。在分段模型中，严格指数与记录的HIV-PEP发放次数之间未观察到显著关联（RR=0.990 [95% CI：0.980，1.001]）。相反，大流行的即期开始与记录的HIV-PEP发放次数减少相关（RR=0.822 [95% CI：0.732，0.923]）。在使用每周HIV-PEP发放和严格指数观察的额外敏感性分析中，观察到两个变量之间存在显著时间关联（RR=0.979 [95% CI：0.973，0.986]）。残差诊断分析表明主要月度ITSA模型或月度严格指数模型中没有统计学显著的残差自相关。然而，在额外的每周敏感性模型中残差自相关仍然存在（Ljung-Box检验Q=192.6；p<0.001），表明每周模型未完全捕捉数据的时间依赖结构，因此其结果应谨慎解释。
讨论部分总结：研究人员观察到整个COVID-19大流行期间HIV-PEP发放减少，2019年记录112 167次发放，2020年急剧下降至95 650次。此后HIV-PEP发放逐渐增加，2024年达到最高水平174 822次。在多变量混合效应模型中，调整模型中所包含的协变量后，大流行期和post-PHEIC期的HIV-PEP发放均显著低于大流行前。此外，研究人员观察到HIV-PEP发放与严格指数之间存在强负Spearman相关，表明限制性措施与HIV-PEP发放之间存在负向时间关联。ITSA显示巴西大流行开始时记录的HIV-PEP发放次数出现即期减少。研究人员还观察到严格指数与HIV-PEP发放之间的时间关联，即较高的严格指数值与较低的记录HIV-PEP发放次数相关。然而，当研究人员在时间序列模型中加入大流行项进行敏感性分析时，严格指数不再具有统计学显著性。这一发现表明观察到的关联的很大一部分可能归因于大流行本身而非严格指数所捕捉的严格措施。因此这些发现应谨慎解释，因为很难将严格指数的效应与大流行的效应区分开来。严格指数是专门为量化政府对COVID-19大流行应对强度而开发的，其值因此与大流行的发生和演变内在相关。因此，这两个因素之间存在某种程度的共线性或时间依赖性是非常合理的。尽管如此，一项2022年的生态学研究评估了严格指数与感知PrEP可及性之间的关联，也报告了严格措施与PrEP可及性之间的负向关系。研究人员的发现与文献报道一致。在澳大利亚的一项研究中，2020年墨尔本和悉尼的HIV-PEP处方分别较2019年减少约37%和46%，最低值出现在第一和第二次封锁期间。最大降幅在墨尔本达到约68%，悉尼达到60%。同样，西班牙的一项研究报告2020年20家医院的HIV-PEP处方较2019年减少，最大降幅出现在封锁期间（78%）。在中国，HIV-PEP处方在限制期间也下降，2020年1月至4月间根据分析周次不同较反事实估计减少70.8%至71.5%。类似地，在伦敦，Junejo等观察到封锁前4周（2020年3月23日至4月19日）性暴露后HIV-PEP处方减少约80%。另一方面，在黎巴嫩进行的一项研究报告HIV-PEP处方增加，从2019年1月至6月的27例增加到2020年同期的36例，增幅33.3%。Tiguman等最近发表的一项研究对巴西仅由药师开具的HIV-PrEP和HIV-PEP处方趋势进行了时间序列分析，观察到药师开具的PrEP从2020年的161张处方增加到2024年的9878张，PEP从117张增加到8017张，呈随时间增加的趋势。尽管将HIV-PEP处方扩展至更广泛的医疗专业人员可能改善这一预防策略的可及性，但该研究的观察期相对较短，未包括足够长的大流行前期间。总体而言，这些发现与研究人员的发现一致。尽管研究人员观察到COVID-19大流行开始后HIV-PEP发放立即下降，但大流行前、期间和之后的总体时间趋势以HIV-PEP发放增加为特征。在大多数研究中，包括本研究，HIV-PEP发放在大流行开始后立即下降，这些减少经常与更严格的公共卫生限制期间重叠。若干假设可以解释这一发现，包括大流行相关的恐惧和不确定性可能作为心理应激源，可能增加性风险行为和自我用药行为。还可能的解释是个体优先通过HIV-PEP使用来预防HIV而非其他性传播感染。重要的是要注意，COVID-19大流行期间个体性行为发生了实质性变化。尽管一些证据表明安全套使用减少，但一项纳入近25个国家2020-2021年性与生殖健康数据的荟萃分析发现，高收入国家安全套使用减少约4.4%，中低收入国家减少13.9%。然而，这一减少并未导致性传播感染的立即增加，可能是由于大流行期间新性伴侣数量的同时减少。关于PrEP uptake的数据也存在矛盾。根据地区和具体大流行阶段，美国的一些研究报告2020年大流行开始后PrEP使用或HIV护理的参与度较前增加。相反，另一项美国队列研究发现约30%的PrEP使用者在大流行期间停止治疗。另一项在巴西人群中进行的研究也证明了COVID-19大流行对性和关系行为的深远影响。只有6.6%的参与者报告没有对感染COVID-19的恐惧，28.3%报告其性生活受到某种影响，63%报告社交距离对其私人生活产生重大影响。这些发现与研究人员的发现一起突出了大流行前期间卫生系统的结构性弱点。限制措施放松后卫生系统的正常化表明，就医行为的变化与COVID-19大流行的恶化密切相关。此外，大流行期间检测服务可用性有限影响了这些服务的提供，可能降低了就医行为并降低了个体对疾病风险的感知。性行为的变化，特别是关于临时伴侣的变化，也可能影响了HIV预防实践。居家限制、隐私减少、日常活动中断和居住安排变化可能阻碍了PrEP依从性和随访就诊。此外，许多性传播感染治疗服务未完全恢复大流行前活动，一些服务仍然关闭，另一些采用远程医疗，可能进一步减少了直接患者护理的机会。COVID-19大流行对性传播感染预防和护理的持续影响突出了加强卫生基础设施并确保未来公共卫生紧急事件期间性健康服务连续性和可及性的必要性。PrEP的扩展及其纳入SUS也可能促成了获得HIV预防服务人群的变化。然而，沟通和获取预防导向服务的障碍仍然存在，特别是在已经面临就医困难的脆弱人群中。对PrEP的持续投资可能有助于降低与HIV治疗相关的长期成本，同时扩大HIV感染高风险人群的可及性。总体而言，这些发现表明COVID-19大流行实质性改变了性健康行为和HIV预防实践，可能是由于对SARS-CoV-2感染的恐惧和焦虑、社会互动变化以及物理距离和隔离措施的结果。大流行急性期后性传播感染和HIV预防服务中断的持续进一步强调了具有韧性的卫生系统的重要性，能够在未来公共卫生紧急事件期间维持基本预防和治疗服务。尽管隔离和社交距离政策等限制性措施对减缓COVID-19传播至关重要，但它们也可能对全球HIV相关卫生服务的连续性产生负面影响。卫生设施的关闭或减少运营、卫生专业人员重新分配至COVID-19护理、对SARS-CoV-2暴露的恐惧以及性行为的变化可能促成了HIV-PEP发放模式的改变。封锁期间临时性接触和无安全套性行为的减少可能部分解释了观察到的HIV-PEP发放减少。随着限制逐渐解除和COVID-19疫苗接种广泛可用，社会互动和大流行前行为模式恢复，这可能解释了post-PHEIC期观察到的HIV-PEP发放随后增加。巴西拥有全球最全面的HIV预防和治疗规划之一，通过SUS免费提供HIV检测、抗逆转录病毒治疗（ART）、HIV-PEP、PrEP、医疗咨询和安全套发放。然而，COVID-19大流行实质性影响了该国HIV护理连续体。一项巴西研究证明大流行期间HIV诊断减少（2020年较2015-2019年减少22.4%，2021年减少9.8%），同时晚期诊断和AIDS相关死亡增加（分别增加6.9%和13.9%）。另一项研究报告2020年较2019年ART发放减少14.5%、CD4阳性T细胞计数检测减少32.8%、HIV病毒载量检测减少20.4%、PLWHA中ART启动减少19.3%和HIV-PEP发放减少14.4%。此外，Matsuda等观察到HIV-PEP处方后随访咨询显著减少，2020年返回率为12.8%，2021年为20.2%，而2019年为39.5%。尽管巴西卫生部在指定卫生设施中免费发放HIV-PEP，但巴西在获取这一预防策略方面仍面临重大挑战。对HIV-PEP的有限知识，包括何时、如何使用以及使用多长时间，可能损害全国HIV-PEP的摄取。这一问题在圣保罗州最近的一项分析中得到强调，只有25.5%的异性恋女性和23.8%的异性恋男性报告对PEP有一些了解，而MSM表现出更高的意识（55.7%）。这些比率在其他巴西州更低。这一局限性似乎不仅限于中低收入国家，美国纽约市等地区也表现出对HIV-PEP/PrEP的低认知水平。幸运的是，巴西医生对HIV-PEP的认知似乎很高，89.1%报告了解这一预防策略，94.4%表示对评估PEP资格感到自在。然而，其他HIV预防策略，特别是较新的PrEP技术如长效卡博特韦注射（53.1%）和按需替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨（TDF/FTC）为基础的PrEP（62.5%），在巴西医生中认知度较低。除有限认知外，若干生物心理社会障碍导致获取HIV-PEP的困难。巴西最近一项涉及经历性暴力的女性性工作者的研究发现，只有6.8%寻求医疗护理并使用HIV-PEP，而17.9%寻求医疗护理但尽管有使用指征却未获得HIV-PEP。此外，75.2%根本没有寻求医疗援助，1182名参与者中有352名报告在卫生服务中经历过某种形式的歧视。尽管SUS的核心原则之一是普遍性，确保无论职业、种族、性取向或其他个人特征都能公平获得医疗保健，但巴西仍表现出相对较高的歧视率，约9%-13%的个体报告既往歧视经历。种族主义仍然是最普遍的歧视形式之一，深深植根于巴西社会，对黑人和混血及土著人群的医疗保健获取和健康结果产生负面影响。这些不平等反映在较低预期寿命、较高儿童死亡率、减少的医疗保健服务获取以及包括COVID-19在内的传染病死亡率增加，特别是在土著社区中。此外，卫生专业人员的歧视也被报道，可能损害PrEP和PEP的可及性。在研究人员的分析中，大多数HIV-PEP处方由医生而非牙医、药师或护士开具。这一发现可能反映巴西卫生系统的结构和HIV-PEP提供的传统组织。然而，当前世界卫生组织建议支持将HIV-PEP处方权下放给经过适当培训的医疗专业人员，以改善可及性并促进预防的及时启动。尽管有这一建议，明确允许医生以外医疗专业人员开具HIV-PEP的国家数量仍然有限。一项最近的国际分析发现，36个国家中只有3个（8%）明确允许非医生医疗专业人员开具HIV-PEP，没有一个特别将药师确定为授权处方者。尽管巴西在该分析中未被确定为这三个国家之一，但巴西国家指南允许护士、药师和牙医开具HIV-PEP，前提是他们根据各自专业委员会的法规获得适当授权。将HIV-PEP处方完全限制为医生将因此不切实际，并可能造成额外的获取障碍，特别是在医生可用性有限的地区。巴西约有65万名医生，相当于每1000居民3.08名医生；然而，医生密度在全国差异很大，从帕拉州约每1000居民1.37名医生到联邦区每1000居民6.28名。这种地理差异强化了将HIV-PEP提供扩展至超越以医生为中心的模式的重要性。因此，进一步下放HIV-PEP处方权，结合社区服务、社区中心、简化获取途径和差异化提供模式，可能有助于减少结构性障碍并改善HIV-PEP的及时获取，特别是在获取传统卫生服务困难的人群中。这些策略在公共卫生紧急事件期间可能特别相关，因为卫生系统受到干扰，传统就医途径可能受到实质性影响。毫无疑问，COVID-19大流行的影响远远超出SARS-CoV-2感染者，对包括HIV感染在内的若干其他疾病的管理和预防造成实质性干扰。HIV-PEP发放等预防策略也受到影响。旨在促进HIV-PEP获取、减少交通障碍、扩大社区预防举措、最小化社会污名以及通过远程医疗和在线咨询等替代方案优化卫生服务提供的措施可能改善依从性并加强未来公共卫生紧急事件期间的HIV预防工作。一个重要考虑是可能无法可靠纳入主要多变量模型的社会人口学和人口特征的潜在影响。尽管监测数据库中可获得种族/民族、教育水平和人口类别，但这些变量存在大量且时间上异质的缺失，特别是在研究期间早期。因此，纳入这些变量可能引入时间测量偏差。尽管如此，研究人员承认其排除可能导致残余混杂，特别是因为HIV脆弱性、医疗保健获取、性行为和COVID-19大流行的影响可能因社会人口学和关键人群群体而异。因此，多变量发现应解释为与HIV-PEP发放量的调整关联而非独立因果效应的估计。局限性：本研究存在若干局限性。首先，分析基于从国家监测和监测系统获得的公开二手数据。因此，研究人员无法获得个体层面的原始医疗记录，限制了验证所报告信息准确性和完整性的能力。可能发生与漏报、延迟通知、错误编码、重复记录或数据录入不一致相关的错误，可能影响本研究中观察到的估计。数据库包含发放层面而非个体层面的数据，且不包括独特的患者标识符。因此，同一人的多次发放事件无法被识别，可能违反观察独立性的假设。其次，若干变量存在大量缺失或“忽略/未告知”数据，特别是与行为特征和脆弱人群相关的变量。尽管研究人员试图通过将缺失信息保留为单独分析类别并进行排除不完整观察的完整病例敏感性分析来最小化潜在选择偏倚，但不能排除残余偏倚。研究人员选择不进行多重插补，因为若干变量（如教育水平和种族/民族）的缺失模式可能不是随机缺失且随时间发生实质性变化。此外，某些变量的极高缺失比例将限制插补值的合理性和可解释性。因此，在主要分析中将缺失信息保留为单独类别并进行完整病例敏感性分析被认为更适合该监测数据集的结构。第三，本研究评估的是HIV-PEP发放而非实际HIV-PEP使用、依从性或28天方案完成。因此，发放次数可能不一定反映预防的有效利用。同样，研究人员无法评估重要的临床结局，包括依从率、不良事件、停药、随访就诊、HIV血清转换或大流行期间HIV-PEP的长期有效性。另一个重要局限性是部分分析的生态学性质，特别是涉及严格指数的分析，排除了因果推断。尽管观察到限制性措施与HIV-PEP发放之间存在强负相关，但无法建立直接因果关系。HIV-PEP发放的减少也可能受到多种同时存在的因素的影响，包括性行为变化、对卫生设施中SARS-CoV-2暴露的恐惧、流动性降低、门诊服务中断、经济不稳定、污名、HIV检测可用性降低以及大流行期间就医行为的改变。此外，严格指数代表国家和州级综合指标，可能无法完全捕捉巴西各市和地区限制政策、缓解措施依从性、医疗保健可及性或社会行为的局部异质性。巴西是一个地理和社会经济高度异质的国家，大流行的影响可能因区域卫生基础设施、社会经济不平等和地方公共卫生应对而有很大差异。研究期间还受到公共数据可用性的限制，特别是严格指数仅在2020年至2022年可用。因此，研究人员无法评估大流行前或大流行后后期限制措施与HIV-PEP发放之间的关联。此外，HIV预防政策的变化、PrEP/PEP发放的扩展、公众对HIV预防意识的提高以及整个研究期间卫生服务提供的时间改善可能独立影响了HIV-PEP发放趋势。另一个局限性涉及处方者类别的解释。根据处方者类别HIV-PEP发放的巨大差异，特别是医生、护士和药师相较于牙医观察到的较高估计，应谨慎解释。这些关联可能主要反映巴西卫生系统的组织、卫生专业人员跨服务的分布以及处方实践和HIV-PEP获取的差异，而非接受HIV-PEP个体潜在流行病学特征的有意义差异。使用牙医作为参照类别，尽管占处方比例相对较小，也可能促成了观察到的相对估计的幅度。因此，这些估计不应被解释为专业类别本身与较高或较低流行病学风险或HIV-PEP需求相关的证据。最后，尽管多变量模型考虑了若干人口学、行为、职业、时间和地理特征，但种族/民族、教育水平和人口类别因监测数据库中大量且时间上异质的缺失而未被纳入。特别是这些变量的完整性在研究期间发生了相当大的变化，如果纳入主要模型可能引入时间测量偏差并损害大流行前和大流行期间的可比性。尽管如此，其排除可能导致残余混杂。这些特征可能与HIV脆弱性、性行为、医疗保健获取以及在卫生服务中断期间获得HIV-PEP的能力相关。因此，观察到的关联应谨慎解释为调整的时间关联而非独立因果效应。需要进一步研究使用具有完整和一致收集的社会人口学和人群特定信息的个体层面数据集来进一步调查这些关系。
研究结论翻译：研究人员观察到巴西大流行期和post-PHEIC期HIV-PEP发放减少，同时HIV-PEP发放与COVID-19严格指数之间存在强负向时间关联。这些发现表明COVID-19时期和严格指数的变化与巴西HIV-PEP发放的变化呈时间关联。然而，鉴于部分分析的生态学性质、缺乏个体层面标识符、选定社会人口学和人群变量的不完整信息以及潜在残余混杂，这些发现不应被解释为因果效应的证据。
