溶酶体在肿瘤中的多功能作用：从分解代谢与营养感知到膜接触与免疫调控

《Molecular Oncology》：The multifaceted roles of lysosomes in cancer

　　

癌细胞快速增殖，需要持续供应营养物质和生物合成前体。溶酶体不仅是终末降解位点：它们可回收氨基酸、糖类、脂质、核苷和离子，同时协调营养感知、细胞器间通讯和免疫调节。因此，溶酶体能力可通过将营养回收与生长控制、细胞器通讯和炎症信号联系起来，在肿瘤中获得选择性优势。溶酶体功能增强可支持肿瘤生长、侵袭和治疗抵抗。本文综述溶酶体能力与癌症相关的四个维度：分解代谢与转运；与mTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）和AMPK（AMP-activated protein kinase）相关的营养感知；与内质网（ER）、线粒体和高尔基体的膜接触位点（MCS）；以及涵盖先天性和适应性反应及炎症控制的免疫调节。这些功能具有环境依赖性：溶酶体质量控制可抑制肿瘤发生，而既存癌症常利用增加的溶酶体能力来支持增殖、侵袭、转移和治疗抵抗。最后，研究人员讨论溶酶体状态生物标志物以及用于患者分层和合理联合治疗的溶酶体靶向策略。

1 Introduction

肿瘤细胞在营养需求不断变化、免疫压力持续存在的环境中生长，需要回收细胞物质、获取胞外营养并维持细胞器完整性，溶酶体因此成为调控肿瘤细胞适应性与肿瘤—免疫互作的重要细胞器。文章将"溶酶体能力"定义为溶酶体接收货物、维持腔内酸度、维持水解酶活性、保持膜完整性、输出降解产物并协调营养感知与应激适应信号程序的综合能力。作者以四条主线组织全文：溶酶体分解代谢与代谢物转运、溶酶体表面的营养信号整合、溶酶体与其他细胞器的膜接触，以及溶酶体对肿瘤免疫的塑造。

2 Lysosomal catabolism and transport in cancer

2.1 Lysosomal enzymes in tumour catabolism and progression

溶酶体腔pH约4.5–5.0，由v-ATPase（vacuolar-type H⁺-ATPase）维持，其活性在肿瘤中常增强，亚基表达升高，敲低可抑制肿瘤生长与转移。腔内已鉴定60余种酸性水解酶，包括蛋白酶、核酸酶、脂酶和糖苷酶，多种酶在肿瘤中上调或激活。蛋白酶方面，组织蛋白酶B（cathepsin B）在多种实体瘤中升高并与化疗抵抗相关，胞外组织蛋白酶B可重塑细胞外基质促进侵袭转移；组织蛋白酶D（cathepsin D）的表达、加工与分泌与肿瘤进展、预后、治疗反应及免疫调节相关，在结直肠癌中其介导的MHC（major histocompatibility complex）I类分子降解促进侵袭。新近研究将PLBD1（phospholipase B domain-containing 1）鉴定为溶酶体亮氨酸氨肽酶LyLAP，负责加工膜来源蛋白与肽段，其缺失导致溶酶体损伤和胰腺导管腺癌细胞死亡，提示其作为免疫治疗靶点的潜力。脂质重塑方面，BMP（bis(monoacylglycero)phosphate）是维持溶酶体膜组织与降解效率的关键脂质，乳腺癌细胞可依赖BMP富集抵抗溶酶体膜透化；PLD3（phospholipase D3）、PLD4（phospholipase D4）和CLN5（ceroid lipofuscinosis neuronal protein 5）被证明或提出为BMP合酶，PLA2G15（phospholipase A2 group XV）则可能作为BMP水解酶，构成BMP合成与周转的协调轴。核酸处理方面，DNASE2介导DNA降解并与胶质母细胞瘤和肝细胞癌进展相关；PLD3和PLD4兼具内溶酶体核酸外切酶功能，可限制内溶酶体传感器的配体可用性，将分解代谢与炎症信号联系起来。

2.2 Glucose and amino acid sensing

氨基酸感知中，SLC38A9（solute carrier family 38 member 9）与胞质CASTOR1将精氨酸充足性连接至mTORC1，Sestrin2和SAMTOR分别感知亮氨酸和甲硫氨酸。葡萄糖感知由溶酶体表面的mTORC1和AMPK介导：mTORC1通过Rag依赖及糖酵解相关机制（己糖激酶II、葡萄糖-6-磷酸、磷酸二羟丙酮和甘油醛-3-磷酸）响应；低葡萄糖条件下，果糖-1,6-二磷酸/醛缩酶信号及v-ATPase–Ragulator–AXIN–LKB1轴在溶酶体组织AMPK激活。

2.3 Lysosomal transporters in tumour metabolism and homeostasis

脂质转运方面，NPC1（Niemann–Pick C1 protein）和NPC2介导溶酶体胆固醇输出，抑制NPC1可增强三阴性乳腺癌化疗反应；CLN3在多种肿瘤中升高，其缺失可诱导肿瘤细胞凋亡，并被鉴定为溶酶体甘油磷酸二酯转运体。氨基酸与肽转运方面，SLC38A9介导的溶酶体氨基酸外排维持胰腺肿瘤生长；MFSD12（major facilitator superfamily domain-containing 12）介导溶酶体胱氨酸处理并促进氧化应激耐受；PHT1（SLC15A4）和PHT2（SLC15A3）为内溶酶体二肽转运体，支持胶质母细胞瘤代谢与免疫信号；MFSD1与GLMP（glycosylated lysosomal membrane protein）形成异二聚体，在高蛋白水解负荷下支持广谱二肽输出。核苷与核酸转运方面，ENT3（SLC29A3）为溶酶体核苷转运体，在肝细胞癌中上调并促瘤；SIDT2（SID1 transmembrane family member 2）介导RNA和DNA进入溶酶体，与胃肠道肿瘤发生相关。离子通道方面，SLC7A11兼具溶酶体H⁺转运功能；TMEM175（transmembrane protein 175）传导K⁺并维持膜电位与pH稳定，其缺失导致巨噬细胞溶酶体透化并削弱肿瘤生长；PAC（proton-activated chloride channel）参与氯电导与pH控制，敲除损害结直肠癌细胞生长；TRPML1（transient receptor potential mucolipin 1）作为溶酶体Fe²⁺和Ca²⁺通道，影响铁死亡敏感性与溶酶体生物发生；SLC37A3–ATRAID复合物转运含氮双膦酸盐，直接关联药物敏感性；ATP13A2输出多胺，支持肿瘤生长与治疗抵抗。

2.4 Questions and future directions

溶酶体贮积症有助于揭示功能不明基因的作用；蛋白重新注释不断显示意外功能，如PLD3/PLD4兼具脂质重塑与核酸处理功能、TMEM175兼有质子与钾转运，提示需考虑多功能性。溶酶体蛋白作用具有肿瘤特异性，如组织蛋白酶D在胶质瘤和结直肠癌中促瘤，而其高表达在神经母细胞瘤中与更好预后相关。糖转运研究明显不足，GLUT8的溶酶体己糖外排功能证据有限，SPNS1在人源中更倾向磷脂转运，需在人肿瘤模型中直接验证定位与底物特异性。LYSET将甘露糖-6-磷酸依赖的酶转运与溶酶体蛋白组稳定性联系起来，肿瘤是否改变此类转运通路尚待明确。自噬依赖性溶酶体降解可抑制肿瘤起始，溶酶体靶向治疗需考虑肿瘤类型与分期；氯喹和羟氯喹的广泛抑制影响正常细胞，选择性靶向肿瘤依赖的酶、转运体或转运通路可能更具特异性。

3 Lysosomes as nutrient-sensing hubs

溶酶体表面是富集调控复合物的空间信号平台，Rag和v-ATPase依赖的组装招募并激活mTORC1，相关支架组织AMPK激活，使肿瘤细胞在营养有限微环境中切换合成与保守状态。氨基酸通过Rag GTPase和v-ATPase驱动mTORC1向溶酶体转位，KICSTOR、GATOR1和SAMTOR等上游调控因子将营养输入转化为Rag状态控制。AMPK则日益被视为溶酶体组织的应激反应：低葡萄糖下V-ATPase与Ragulator招募AXIN和LKB1至溶酶体表面，实现高效AMPK激活并协调抑制合成代谢信号。

3.1 Lipid and nucleotide sensing

溶酶体相关的脂质与核苷酸感知定义较少。ORP1L（oxysterol-binding protein-related protein 1-like）及其伙伴VAP-A/B将晚期内体与溶酶体的胆固醇状态连接至NPC1依赖的固醇输出和微管驱动的溶酶体定位；NPC1与SLC38A9的互作提供了胆固醇线索传递至mTORC1的直接途径。嘌呤感知亦与溶酶体mTORC1相连；内溶酶体TLR7（Toll-like receptor 7）感知核酸酶生成的RNA片段，说明溶酶体降解可生成信号配体而非仅终止货物。

3.2 Questions and future directions

当前框架过度集中于mTORC1和AMPK两条轴，可能掩盖其他溶酶体感知系统。重要方向包括：溶酶体是否感知NADPH、NADH和FAD依赖的氧化还原状态，这在放疗、化疗和氧化应激诱导细胞死亡中尤为重要；溶酶体来源核苷可用性如何被感知并与线粒体核苷酸稳态衔接，因线粒体从头合成能力有限、依赖核苷/核苷酸输入；以及细胞如何区分生产性溶酶体信号与损伤性溶酶体破裂。

4 Lysosomal membrane contact sites

溶酶体表面含系连因子和SNARE（soluble NSF attachment protein receptor），支持膜融合与细胞器间通讯，使溶酶体处于细胞器网络中。

4.1 ER–lysosome contacts: Lipid, calcium and positioning

内质网是研究最充分的溶酶体接触伙伴。ORP1L–VAP与ORP5–NPC1轴感知溶酶体胆固醇状态并转化为接触形成、脂质转移和细胞器分布的变化；应激下接触位点被重新用于溶酶体膜保护，ORP1L招募和VPS13C参与向受损溶酶体的保护性脂质转移。TMEM55B、TEX2、STARD3和PDZD8等系连因子的扩展表明接触组成具有环境与应激依赖性。ER–溶酶体偶联改变还与钙稳态紊乱相关（APP C端片段介导的系连、DRAM1–STIM1互作）；LIMP2–LC3B–TBC1D15系连促进钙转移和ER应激诱导凋亡，提示操纵细胞器接触可能成为抗肿瘤策略。接触还影响细胞器动态：VAP–STARD3依赖的偶联可通过肌动蛋白调控因子改变溶酶体运动性，溶酶体锚定塑造ER小管分布与延伸；核周与外周溶酶体池在mTORC1活性、胞吐和侵袭行为上存在差异。

4.2 Mitochondria–lysosome contacts: Fission and metabolite exchange

线粒体与溶酶体功能相互依存，NPC1/2缺失可同时损害两者。线粒体–溶酶体接触协调溶酶体酸化、线粒体分裂、脂质与离子交换、氧化还原稳态和细胞器定位，并支持肿瘤适应性。VDAC1（voltage-dependent anion channel 1）将局部钙转移连接至线粒体代谢与死亡决策；TRPML1依赖的溶酶体钙释放可与线粒体VDAC1偶联，塑造氧化应激反应和选择性线粒体重塑。线粒体可通过膜接触支持溶酶体酸化，实验性增加两者邻近性可增强酸化与货物消化；溶酶体则通过Rab7和TBC1D15参与组织线粒体分裂，LAMP1–GDAP1轴将溶酶体形态与线粒体网络组织和谷胱甘肽稳态相连，线粒体–溶酶体轴还将线粒体DNA释放与cGAS-STING及焦亡程序连接。营养转移概念较新：Parkin稳定Rab7与氨基酸平衡相关，但氨基酸如何从溶酶体移至线粒体仍不清楚；高葡萄糖下TM4SF5依赖接触支持NPC1介导的胆固醇向线粒体递送，BDH2–DHBA轴可能参与Fe²⁺转移并影响铁死亡敏感性。

4.3 Expanded lysosomal contact networks

溶酶体还可作为RNA颗粒和空间限制性蛋白合成的移动平台，受Annexin A11、TRPML依赖钙释放、PI(3,5)P₂和BORC依赖定位调控。LNPK促进的ER相关溶酶体与分泌途径翻译增强、局部氨基酸转运和tRNA合成增加相关。溶酶体–过氧化物酶体接触通过SYT7和PI(4,5)P₂支持NPC1依赖的胆固醇输出；饥饿时可见高尔基–溶酶体接触，并通过RAB34、RILP、FLCN（folliculin）和Rheb（Ras homologue enriched in brain）与mTORC1调控相连。

4.4 Questions and future directions

关键开放问题是溶酶体来源营养释放主要是向胞质批量输出，还是可空间组织、优先递送至特定细胞器或代谢通路。单个溶酶体可能因局部货物和位置不同而营养状态各异，mTORC1等"由内向外"感知模块或可标记不同信号状态的溶酶体，进而影响定位、接触形成与营养输出路径。已有证据支持接触位点的直接货物转移：ER与溶酶体间胆固醇交换、溶酶体向过氧化物酶体的定向胆固醇输出、VDAC依赖的钙转移、溶酶体与脂滴接触参与脂肪酸转移利用。两项研究提示氨基酸输出可空间组织：溶酶体–核糖体–ER接触促进局部tRNA充电和分泌蛋白合成，Parkin介导的线粒体–溶酶体接触促进溶酶体氨基酸向线粒体输出。由此提出溶酶体能否在营养限制下直接向线粒体递送氨基酸和核苷以维持肿瘤线粒体功能，以及mTORC1等感知机器如何协调接触动态与代谢物路径。另一可能是溶酶体邻近形成局部代谢微域，生长因子刺激可驱动携带糖酵解酶的內吞囊泡向线粒体移动，提示溶酶体定位可能通过浓缩糖转运体、糖酵解酶或糖基化能力塑造局部己糖可用性。

5 Lysosomes in tumour immunity

5.1 Lysosomes in innate and adaptive antitumour immunity

溶酶体通过控制货物清除、抗原加工和炎症输出塑造肿瘤细胞与免疫系统的通讯，涵盖先天吞噬清除、向CD⁴⁺和CD8⁺ T细胞呈递抗原、B细胞抗原加工以及细胞毒性淋巴细胞使用的溶酶体相关分泌途径。先天免疫中，巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞吞噬微生物、细胞碎片、颗粒和晶体，吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体；肿瘤中巨噬细胞和树突状细胞同样摄取死亡肿瘤细胞及肿瘤来源蛋白和核酸。溶酶体蛋白水解生成肽段用于专职抗原呈递细胞MHC II类分子装载，促进CD⁴⁺ T细胞激活；该通路在肿瘤中的具体作用受文章后续内容约束。