《Kidney International Reports》：Systematic Review of Daratumumab for Recurrent Post-Transplant FSGS
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复发性局灶节段性肾小球硬化（recurrent focal segmental glomerulosclerosis, rFSGS）是肾移植后移植肾衰竭的主要病因，且对现有治疗常耐药。近期报道支持使用抗CD38治疗（daratumumab），但证据仍局限于小型
复发性局灶节段性肾小球硬化（recurrent focal segmental glomerulosclerosis, rFSGS）是肾移植后移植肾衰竭的主要病因，且对现有治疗常耐药。近期报道支持使用抗CD38治疗（daratumumab），但证据仍局限于小型研究。研究人员开展了一项系统评价、一项基于研究水平数据的单臂随机效应荟萃分析，以及对已发表报告中评估达雷妥尤单抗为基础治疗肾移植后复发性FSGS的个体（患者水平）数据的探索性汇总分析。共分析16篇报告（74例患者），其中13篇报告（60例患者）可获得个体（患者水平）数据。
汇总完全缓解（complete remission, CR）率为57%（95%置信区间[confidence interval, CI]，45%-69%），汇总总缓解率（完全或部分缓解）为77%（95% CI，66%-86%）。当抗CD38治疗在复发后12个月内启动时，汇总完全缓解率在数值上高于延迟启动者（66% vs 47%；P=0.13）。然而，个体患者水平二元logit混合效应分析显示，从复发到启动抗CD38治疗的时间越短，缓解几率越高（每loge[天]增加对应的完全缓解比值比[odds ratio, OR]：0.65，95% CI：0.45-0.93；P=0.018）。在任何分析中，缓解均未与既往利妥昔单抗（rituximab）或奥妥珠单抗（obinutuzumab）暴露或抗nephrin抗体状态显著相关。
结论：达雷妥尤单抗为基础的治疗在已发表病例中与具有临床意义的缓解相关，尽管这些描述性估计不能确切确立治疗有效性。探索性个体患者水平分析提示，更早启动治疗与更高缓解之间存在潜在关联。这些发现有必要通过前瞻性多中心研究加以验证，以明确基于抗CD38治疗的最佳时机、治疗顺序、安全性及长期疗效。
复发性局灶节段性肾小球硬化（recurrent focal segmental glomerulosclerosis, rFSGS）是肾移植后最具破坏性的并发症之一，以突发肾病范围蛋白尿、弥漫性足细胞足突融合及快速进展至移植物功能受损为特征，在首次肾移植受者中发生率约为30%-50%，在因复发致移植肾失功后接受再移植者中高达80%。尽管免疫抑制与支持治疗不断进步，rFSGS仍是早期移植肾衰竭主因，属重大治疗挑战。其发病机制未完全阐明，但多项证据支持循环通透性因子可诱导足细胞损伤，故当前治疗聚焦通过血浆置换或免疫吸附清除或中和这些因子，并常联合B细胞耗竭，目前尚无循证标准治疗方案。达雷妥尤单抗（daratumumab）作为靶向CD38的单克隆抗体，除耗竭浆细胞外还可调节多种适应性及固有免疫细胞群，为rFSGS治疗提供了生物学合理性；但现有证据多为小样本病例系列与病例报告，治疗方案、时机与缓解定义异质性大，亟需汇总分析提供更精确的估计并识别有临床意义的异质性来源。
为评估基于抗CD38治疗对肾移植后rFSGS的疗效，研究人员开展系统评价，整合研究水平单臂荟萃分析与个体患者水平数据的探索性汇总分析两种互补方法。研究纳入2023至2026年间发表的16篇报告（74例患者，其中9篇全文、7篇会议摘要），所有报告均使用达雷妥尤单抗，13篇报告（60例）可获得个体患者数据。结果显示汇总完全缓解（complete remission, CR）率57%（95%置信区间[CI]，45%-69%），总缓解率77%（95% CI，66%-86%）；更早启动治疗与更高缓解几率显著相关，而缓解与既往抗CD20治疗暴露或抗nephrin抗体状态无关。该研究通过整合互补分析方法，从零散数据中识别出一致性信号，支持对该病这一治疗手段有限、移植肾失功常见的状况进一步前瞻性评估，为后续研究奠定基础。
关键技术方法：研究遵循系统评价优先报告规范（PRISMA）指南并前瞻注册于PROSPERO；研究层面采用限制性最大似然（restricted maximum likelihood, REML）法拟合的单臂随机效应模型对logit转换比例行荟萃分析；个体患者层面采用混合效应回归模型（有序logit、二元logistic模型）处理患者嵌套于研究的结构，并应用线性混合效应模型分析估算肾小球滤过率（eGFR）与蛋白尿纵向数据；以留一法、Egger回归及非参数剪补法行敏感性分析与发表偏倚评估。
研究结果如下。研究筛选：电子数据库与手工检索共识别27条记录，去重及筛选后16篇报告符合纳入标准；按GRADE标准，所有结局证据确定性为极低。完全缓解：74例患者中43例达到CR，随机效应汇总CR率57%（95% CI，45%-69%）。总缓解率：63例达到CR或部分缓解（partial remission, PR），汇总总缓解率77%（95% CI，66%-86%）。抗CD38治疗时机：亚组分析显示12个月内启动者CR率66%高于延迟者47%（P=0.13，差异无统计学意义）；个体水平分析显示治疗延迟每约3倍，缓解几率下降约三分之一（OR 0.66，95% CI，0.46-0.94，P=0.021），二元logistic模型证实关联主要由CR驱动（OR 0.65，95% CI，0.45-0.93，P=0.018），校正早期复发与既往抗CD20治疗后仍显著（OR=0.53，95% CI，0.31-0.91）。既往抗CD20暴露：CR率在未暴露者（74%）、利妥昔单抗（rituximab）治疗后（52%）、奥妥珠单抗（obinutuzumab）治疗后（65%）间差异无统计学意义（P=0.54），个体水平多因素分析亦无显著关联。抗nephrin抗体状态：仅3篇报告25例有数据，抗体阴性者CR率70%对阳性者38%（P=0.41），差异无统计学意义；因阳性例数少未行多因素分析。安全性：无患者死亡报告；仅1项研究报道移植肾失功；11项研究报告不良事件（感染、低丙种球蛋白血症、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少及偶发输注相关反应），因报告不一致未行定量汇总。发表偏倚与敏感性分析：留一法显示结果稳健（CR 53%-61%），Egger检验未见小样本效应（P=0.20），Galbraith图未见有影响力离群值。
讨论部分指出，现有文献主要为回顾性无对照病例系列与个案报告，数据汇总识别出达雷妥尤单抗与有临床意义缓解相关的一致性信号；早期治疗与缓解的关联强度因分析层面而异，且仅体现为缓解结局改善，未转化为更佳1年肾功能或蛋白尿降幅；因属无对照观察性研究，无法推断因果关系，残余混杂不能排除，相关发现应视为探索性、假设生成性，需前瞻性对照研究确认。既往抗CD20暴露与缓解无显著关联，提示疗效可能源于对利妥昔单抗或奥妥珠单抗未完全耗竭的浆细胞等免疫群体的靶向作用，但不能排除B细胞与浆细胞耗竭的协同效应，无法确定独立贡献。按GRADE标准证据级别极低，汇总缓解率应视为对已发表治疗患者的描述性估计而非疗效直接证据；缓解为随访期内最佳观察反应，无法可靠评估持久性；安全性特征描述不完整。亟需采用标准化缓解定义与治疗协议的多中心登记系统与前瞻性试验，以明确最佳患者选择、治疗顺序、安全性与长期移植物结局。
结论部分翻译：达雷妥尤单抗为基础的治疗在已发表病例中与具有临床意义的缓解相关，尽管这些描述性估计不能确切确立治疗有效性。探索性个体患者水平分析提示，更早启动治疗与更高缓解之间存在潜在关联。这些发现有必要通过前瞻性多中心研究加以验证，以明确基于抗CD38治疗的最佳时机、治疗顺序、安全性及长期疗效。
