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IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，也是肾功能衰竭的主要原因之一。尽管在疾病认识方面取得进展并出现了靶向治疗，但在准确预测疾病进展和识别最可能从治疗中获益的患者方面仍存在重大挑战。机器学习（ML）的最新发展，结合数字病理学、影像组学和高通量组
IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，也是肾功能衰竭的主要原因之一。尽管在疾病认识方面取得进展并出现了靶向治疗，但在准确预测疾病进展和识别最可能从治疗中获益的患者方面仍存在重大挑战。机器学习（ML）的最新发展，结合数字病理学、影像组学和高通量组学技术的快速增长，为ML在IgAN中增强风险分层和诊断方法创造了独特机遇。本综述探讨了ML在IgAN多个领域的潜在应用，包括诊断、风险预测、数字病理学与病理组学以及组学研究。与传统统计学方法不同，ML能够建模复杂的非线性关系、识别变量之间的高阶交互作用，并整合包括临床、组织病理学、影像学和分子数据在内的多样化高维数据集。这些能力使ML特别适合捕捉IgAN的异质性和多面性特征。ML在改善风险分层、基于纵向数据实现动态预后评估、提高组织病理学评估的客观性和可重复性、加速从组学数据集中发现生物标志物，以及通过影像组学等先进影像分析促进无创诊断方面已显示出前景。尽管取得了这些进展，临床实施仍存在显著障碍，包括外部验证有限、回顾性数据集规模较小、数据异质性、可解释性挑战以及将ML工具整合到临床工作流程中的困难。未来的进展将需要大型多中心数据集、严格验证和多模态数据的整合，以支持精准医学并改善IgAN患者的结局。
一、研究背景与问题
IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，也是肾功能衰竭的主要原因之一。过去十年间，随着对疾病认识的深入及靶向治疗的出现，IgAN的治疗格局已发生显著变化，但准确识别高进展风险患者并预测治疗反应仍是主要临床挑战。IgAN的异质性以及临床、组织学和分子决定因素之间复杂的相互作用，限制了传统风险评估方法的效能，凸显了对更精细预测工具的需求。与此同时，病理数字化、高维组学技术的扩展以及大型临床数据集可及性的提高，为数据驱动的分析方法创造了新机遇。机器学习（ML）能够从数据中学习模式并在特定任务上改进性能，无需显式编程任务特定规则，为弥补上述缺口提供了有力框架。
二、研究内容与结论
研究人员围绕ML在IgAN诊断、风险预测、数字病理学与病理组学以及组学研究中的应用进行了系统综述。在风险预测方面，多种ML方法（包括人工神经网络（ANN）、支持向量机（SVM）和随机森林等）已被应用于IgAN预后建模，许多模型相较传统统计方法表现出更优的区分度，部分研究报告了相对国际IgAN预测工具（IIgAN-PT）更佳的预测准确性；但算法复杂性提高并不必然带来风险预测的实质性改善，且研究人群、结局定义、预测变量选择、随访时长和验证策略的差异使模型间直接比较困难。在数字病理学方面，深度学习（DL）可提高Oxford分类评估的可靠性与可重复性，卷积神经网络（CNN）及视觉变换器（ViT）等架构被用于病变检测与分类，模型性能与专家肾脏病理学家大体相当，但对内皮细胞增生（E）和节段性硬化（S）病变的可靠性较低。在组学研究中，ML被用于特征选择、模式识别和生物标志物发现，多项研究构建了多基因诊断模型。在诊断与影像组学方面，血清IgA水平、血清IgA/C3比值和镜下血尿被一致识别为最具信息量的判别变量。综述同时指出，外部验证有限、数据集规模小且多为回顾性、数据异质性、可解释性不足及临床工作流程整合困难等障碍仍制约临床转化。该综述的重要意义在于系统梳理了ML在IgAN各领域的应用现状、方法学进展与局限，并指出未来需依托大型多中心数据集、严格验证和多模态数据整合以支持精准医学。
三、关键技术方法
研究人员采用文献综述方法，系统检索并归纳ML在IgAN中的研究证据，涵盖监督学习（回归与分类算法，如线性回归、支持向量回归、逻辑回归、SVM、k近邻、决策树及随机森林等集成方法）、无监督学习（聚类算法）、半监督学习、强化学习及深度学习（多层人工神经网络、CNN、ViT、长短期记忆网络（LSTM）等）。综述纳入的研究涉及多个国家与地区的患者队列，包括中国、日本、韩国、意大利、挪威、波兰、法国、德国、匈牙利、加拿大、英国（苏格兰）及欧洲、北美多中心队列，样本量从数十例至数千例不等，部分研究使用了移植受者队列及公共组学数据集。模型评估涉及训练集、验证集与测试集划分以及内部验证和外部验证策略，并采用C统计量、AUROC、准确性、敏感性、特异性、精确率、F测度、Cohen κ、平均精度（AP）和Dice系数（DC）等指标。
四、研究结果
Machine learning applications in risk prediction modelling（风险预测建模中的机器学习应用）
通过汇总多项ML预后模型研究得出，ANN、SVM、随机森林、梯度提升（如XGBoost、CatBoost、LightGBM）等方法被广泛用于预测终末期肾病（ESKD）、估算肾小球滤过率（eGFR）下降、血清肌酐倍增等结局。早期Geddes等（1998）以6个临床变量构建ANN预测7年血清肌酐≥150 μmol/L。多数模型纳入人口学特征、临床参数、组织学表现和治疗暴露，最具影响力的预测变量始终是蛋白尿、基线肾功能受损和低白蛋白血症等既定疾病严重度标志物，组织学改变常最具预测价值，尤其是肾小管萎缩/间质纤维化（IFTA）和肾小球硬化。部分模型识别出尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、高密度脂蛋白胆固醇和内皮细胞增生等新预测因子，但其可重复性和增量预测价值尚待验证。研究提示ML未必产生新生物学发现，而可能为量化既定预后变量间复杂交互提供更稳健框架。通过外部验证研究得出，在意大利、挪威和日本队列中内部验证表现优异的临床决策支持系统，在独立中国队列中校准不佳且特异性很低，说明基于较小或地域受限数据集开发的模型难以稳健泛化。通过可解释性研究得出，采用简约模型或SHAP等事后解释技术可提升透明度，如Li等展示XGBoost-Surv模型预后评分主要由年轻年龄和严重蛋白尿驱动。通过算法创新研究得出，XGBoost-Surv将梯度提升适配于生存分析，混合与进化计算方法被用于参数优化和特征选择，无监督聚类识别出四个表型簇但两项研究间临床特征与免疫抑制治疗反应差异明显，需外部重复验证。通过深度学习研究得出，Chen等应用LSTM建模时变临床变量，动态模型C统计量达0.93，而仅基线模型为0.79，凸显纵向随访数据的价值。通过组学整合研究得出，Rudnicki等分析尿液蛋白质组识别237个区分进展者与非进展者的肽段，仅临床变量模型AUROC为0.72，加入蛋白质组特征后提升至0.89。
Machine learning applications in digital pathology and pathomics（数字病理学与病理组学中的机器学习应用）
通过全切片图像（WSI）数字化与DL分析研究得出，CNN因保留空间关系并通过卷积操作和层次化特征提取而最广泛用于组织病理图像分析，ViT则利用自注意力机制捕捉长程空间关系。通过分割与形态计量研究得出，DL工作流通常先进行组织分割识别肾小球或肾小管等感兴趣区域，随后提取几何、纹理、颜色和空间特征，可对IFTA等传统半定量评分、观察者间变异较大的特征进行更客观可重复的评估，并可与转录组或蛋白质组数据整合实现空间分辨分析。通过分类模型研究得出，多项研究评估DL提升Oxford分类可靠性的能力，多数研究在病变检测与分类上表现良好，尤其对系膜细胞增生、节段性（或全球性）硬化和新月体，与专家病理学家相比一致性为中至显著，但对E和S病变可靠性较低，反映这些特征固有的主观性及监督学习可能习得并延续专家标注中的模糊性。通过方法学挑战研究得出，类别不平衡（如新月体罕见）可使模型偏向多数类，可采用过采样、数据增强、自举、合成样本生成和类别加权损失函数缓解，但可能增加过拟合风险；机构间组织处理和染色差异限制泛化性，可通过多中心数据集、染色颜色归一化和染色颜色增强部分缓解，CycleGAN等生成式AI已用于染色风格迁移；网络架构选择显著影响性能，EfficientNet和ResNet整体表现最佳，优于早期使用的Inception-V3。通过整合预后模型研究得出，将DL衍生组织病理特征纳入整合预后模型可较仅基于临床变量的模型带来增量改善，Testa等识别IFTA区域内的炎症和透明管型为主要预后贡献因素，Testa等和Cho等均发现全球肾小球硬化为高度预测性的组织学变量，Cho等证明纳入后模型性能持续改善，提示DL病理分析可细化并可能扩展既有组织病理学框架。
Machine learning applications in omics research（组学研究中的机器学习应用）
通过全基因组关联研究得出，IgAN已识别20余个易感位点，多涉及黏膜免疫、抗原呈递和补体调节相关免疫通路。通过活检转录组ML分析得出，Chen等用SVM框架识别IgAN中CXCL6上调和ATF3、FOSB下调，并证明CXCL6表达与B细胞浸润相关；Gan等识别KLRC1和C1QB为具强诊断准确性的枢纽基因，后者编码补体C1q B链，为意外发现；Al Mehedi等识别FOS、JUN、EGR1、FOSB和DUSP1五个枢纽基因，涉及转录调控、炎症和纤维化；针对特定免疫细胞群体的ML引导分析识别IKZF1和NR4A1等候选枢纽基因。通过多基因诊断面板研究得出，Ge等用glmBoost和弹性网框架构建九基因诊断模型，验证队列AUC 0.871-1.00，HLA-DRA和VASH1经免疫组化验证；Qing等开发六基因免疫相关诊断面板，在随机森林、梯度提升和袋装树等多种算法中表现一致，其后又用含14个免疫相关枢纽基因的简单神经网络预测炎症严重度。通过尿液转录组研究得出，Xie等应用随机森林和XGBoost识别TYROBP和HCK为关键判别基因，富集于单核-巨噬细胞群体，具良好诊断性能并与肾功能下降相关，提示无创尿液分子谱作为替代生物标志物的前景。通过探索性组学研究得出，聚类算法被用于识别转录组数据集中的分子表型并刻画IgAN生物学异质性，ML还被用于研究与乳糜泻、炎症性肠病等免疫介导疾病的共享分子通路及与黏膜微生物群的相互作用。通过局限性分析得出，ML可能检测到下游免疫激活特征而非上游致病过程，许多组学ML研究依赖小型公共数据集且缺乏外部验证，存在过拟合、可重复性和临床转化问题，不同队列间所选具体基因差异显著，批次效应、平台异质性和队列族裔多样性有限均可损害模型泛化性。
Machine learning applications in diagnosis and radiomics（诊断与影像组学中的机器学习应用）
通过临床变量诊断模型研究得出，多项研究应用ML模型区分IgAN与其他慢性肾脏病或原发性肾小球疾病，一致识别血清IgA水平、血清IgA/C3比值和镜下血尿为最具信息量的判别变量，与既往观察性研究一致。Gao等（2012）以纤维蛋白原、血清IgA和临床表现建模，AUROC 0.835-0.838；Ducher等（2013）以血清IgA和血尿构建贝叶斯网络，AUROC 0.83、敏感性100%；Han等（2019）以年龄、总胆固醇、纤维蛋白原、D-二聚体和血清IgA建模，AUROC 0.86；Hou等（2022）以年龄、血清白蛋白、血尿、IgA/C3比值、血清IgA、血清IgG和eGFR构建ANN，AUROC 0.881；Noda等（2024）以年龄、血红蛋白、总蛋白、血清白蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、C反应蛋白（CRP）、IgG、IgA、C3、C4、IgA/C3、血尿和尿蛋白肌酐比（UPCR）构建XGBoost模型，AUROC 0.894；Hu等（2025）以82个临床变量构建随机森林模型，AUROC 0.89。通过影像组学研究得出，Zhang等（2021）以33个影像组学特征区分IgAN与膜性肾病。
五、讨论与结论
综述讨论指出，ML在IgAN风险分层、组织病理评估、无创诊断和精准医学方面展现出潜力，但临床适用性和泛化性仍是重要挑战。若干尝试已将ML模型转化为临床决策工具，但鲜有在独立外部队列中经过严格验证；基于意大利、挪威和日本队列训练的决策支持系统在独立中国队列中校准差、特异性极低，说明使用较小或地域受限数据集开发稳健可泛化模型的困难，凸显临床实施前严格外部验证的重要性。许多ML模型的"黑箱"性质带来可解释性挑战，可通过构建使用较少变量的简约模型、借助传统统计方法预先识别独立预测因子或ML驱动特征选择，以及采用SHAP等事后可解释性技术加以改善，从而增强临床医生信任与采纳。综述还强调术语使用规范，"外部验证"不应被误用于描述在训练数据同一人群上进行的内部验证程序。尽管存在挑战，算法创新不断扩展，先进ML技术被用于更好捕捉IgAN风险预测的复杂性。总体上，ML有望通过提高可重复性、实现客观定量分析和识别新预后生物标志物来变革IgAN组织病理评估，将DL衍生病理特征与临床和分子数据整合可能在推进精准风险分层中发挥重要作用；组学领域未来需整合多组学数据、空间分辨分子谱分析和严格外部验证，以将ML赋能的组学发现转化为诊断、预后和治疗分层的临床有意义工具。
研究结论部分译文：IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，也是肾功能衰竭的主要原因之一。尽管在疾病认识方面取得进展并出现了靶向治疗，但在准确预测疾病进展和识别最可能从治疗中获益的患者方面仍存在重大挑战。机器学习（ML）的最新发展，结合数字病理学、影像组学和高通量组学技术的快速增长，为ML在IgAN中增强风险分层和诊断方法创造了独特机遇。本综述探讨了ML在IgAN多个领域的潜在应用，包括诊断、风险预测、数字病理学与病理组学以及组学研究。与传统统计学方法不同，ML能够建模复杂的非线性关系、识别变量之间的高阶交互作用，并整合包括临床、组织病理学、影像学和分子数据在内的多样化高维数据集。这些能力使ML特别适合捕捉IgAN的异质性和多面性特征。ML在改善风险分层、基于纵向数据实现动态预后评估、提高组织病理学评估的客观性和可重复性、加速从组学数据集中发现生物标志物，以及通过影像组学等先进影像分析促进无创诊断方面已显示出前景。尽管取得了这些进展，临床实施仍存在显著障碍，包括外部验证有限、回顾性数据集规模较小、数据异质性、可解释性挑战以及将ML工具整合到临床工作流程中的困难。未来的进展将需要大型多中心数据集、严格验证和多模态数据的整合，以支持精准医学并改善IgAN患者的结局。
