肾移植后进行性贫血的罕见病因：霉酚酸酯相关纯红细胞再生障碍性贫血——附病例报告及文献复习

《Kidney Medicine》：An Unusual Cause of Progressive Post-Transplant Anemia: Mycophenolate Mofetil–Associated Pure Red Cell Aplasia: A Case Report and Literature Review

　　

研究人员报道了一例与霉酚酸酯（mycophenolate mofetil, MMF）相关的纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia, PRCA），该病例在调整免疫抑制治疗后获得缓解。一名50余岁男性因终末期肾病接受了ABO血型相容的活体供肾肾移植术。移植术后即开始给予MMF治疗。出院时，患者表现为正细胞正色素性贫血（hemoglobin约9.0 g/dL），并开始使用促红细胞生成素（erythropoiesis-stimulating agents, ESA）。然而，在3个月内其血红蛋白水平下降至6.6 g/dL，导致输血依赖。骨髓活检显示红系前体细胞显著增生低下，符合PRCA表现。霉酚酸（mycophenolic acid, MPA）血药浓度-时间曲线下面积（area under the concentration–time curve of mycophenolic acid, MPA-AUC）显著升高（141.45 μg·h/mL；目标范围40–60 μg·h/mL），提示MMF诱导的PRCA。停用MMF并转换为依维莫司（everolimus, EVL）后，患者迅速实现血液学恢复，且不再需要输血。本病例提示，MMF诱导的血细胞减少可表现为孤立性红系抑制。在鉴别肾移植后进行性贫血时，MPA-AUC的测定可能具有参考价值。

肾移植后贫血（post-transplant anemia, PTA）是肾移植术后常见的并发症，流行病学研究显示其发生率约为20–50%。PTA不仅降低患者生活质量，还与移植物功能障碍、心血管疾病风险增加及死亡率升高密切相关，因此是值得临床重视的并发症。PTA的病因学呈现显著异质性，涵盖肾性贫血、铁及其他微量营养素缺乏、慢性炎症相关的继发性贫血、隐匿性失血、感染以及药物诱导的骨髓抑制等多种机制，这种多因素特性常给鉴别诊断带来困难。霉酚酸酯（mycophenolate mofetil, MMF）作为其活性代谢产物霉酚酸（mycophenolic acid, MPA）的前体药物，是肾移植术后免疫抑制治疗方案的核心组成部分。临床上MMF多采用固定剂量给药模式，而治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）尚未得到广泛应用。MMF的血液学毒性反应较为常见，但其典型表现多为累及多系造血谱系的血细胞减少。相比之下，MMF相关纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia, PRCA）作为PTA的一种罕见且特殊的表现形式，在肾移植人群中的报道极为有限。

研究人员报道了一例发生在活体供肾肾移植后的MMF相关PRCA病例，并系统回顾了现有文献。患者为一名50余岁男性，因糖尿病肾病导致的终末期肾病，接受来自其母亲的活体亲属肾移植。研究人员通过系统的实验室评估、骨髓活检、影像学及内镜检查，排除了常见的贫血病因，最终确诊MMF相关PRCA。在停用MMF并转换为依维莫司（everolimus, EVL）后，患者的血液学指标迅速改善。该研究旨在探讨MMF相关PRCA的临床特征、诊断线索及治疗策略，并强调MPA暴露量监测在鉴别诊断中的价值。

关键方法（不超过250字）：研究人员在本病例中采用了以下关键技术方法：系统性实验室评估涵盖全血细胞计数、外周血涂片、网织红细胞计数、铁代谢指标、维生素B12、叶酸、锌、铜水平、乳酸脱氢酶、结合珠蛋白、C反应蛋白及促红细胞生成素水平测定；病因学筛查包括细小病毒B19聚合酶链反应、巨细胞病毒抗原血症检测及抗促红细胞生成素抗体检测；经皮骨髓活检病理学检查以评估造血细胞增生程度；对比增强计算机断层扫描联合上、下消化道内镜检查以排除隐匿性失血；以及基于给药前及给药后1、2、4、6、12小时共6个时间点的有限采样策略，结合有限采样公式估算MPA-AUC，同时监测他克莫司（tacrolimus, TAC）谷浓度。

研究结果：

患者基线特征：患者为54岁男性，身高161 cm，体重59.3 kg，体质指数22.1 kg/m²，接受母亲作为供体的活体亲属肾移植。

临床与实验室评估：移植术后约1个月，患者出现进行性贫血伴劳力性呼吸困难，血红蛋白降至约7.0 g/dL，皮下注射促红细胞生成素（erythropoiesis-stimulating agents, ESA）后贫血仍进展，最终需依赖输血。实验室检查显示孤立性正细胞正色素性贫血：白细胞计数6,430/μL，红细胞计数2.58 × 10⁶/μL，血红蛋白7.7 g/dL，红细胞压积23.7%，平均红细胞体积91.9 fL，网织红细胞计数仅0.9 × 10⁴/μL，血小板计数250,000/μL，未见裂红细胞。铁代谢检查提示铁过载（血清铁226 μg/dL，转铁蛋白饱和度79.3%，铁蛋白536 ng/mL），而维生素B12、叶酸、锌、铜水平均在正常范围。肾功能与基线相比保持稳定（血肌酐1.66 mg/dL，估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）35.5 mL/min/1.73 m²），C反应蛋白正常，尿常规未见蛋白尿、血尿或管型异常。病毒学检测（细小病毒B19、CMV）及抗促红细胞生成素抗体均为阴性。

骨髓活检：骨髓穿刺活检病理学检查显示红系前体细胞显著耗竭，粒系及巨核系细胞轻度减少，未见幼稚细胞明显增多，亦无显著病态造血证据。结合外周血正细胞正色素性贫血伴网织红细胞减少及白细胞、血小板计数保留，上述发现符合PRCA诊断。

免疫抑制药物暴露评估：患者术后接受的免疫抑制方案包括MMF 2.0 g/日、TAC及甲泼尼龙。TAC谷浓度4.3 ng/mL处于治疗窗内。然而，采用6点有限采样策略测定的MPA-AUC高达141.45 μg·h/mL，远超40–60 μg·h/mL的目标范围，提示MPA暴露过量。研究人员并回顾了既往文献，既往报道的肾移植后MMF相关PRCA病例仅5例（来自2篇报道），均在MMF减量或停用后血液学指标改善，但均未评估MPA暴露水平。

治疗调整与转归：停用MMF并转换为EVL后仅1周，患者网织红细胞计数即开始上升，血红蛋白水平逐步回升并稳定在约11.0 g/dL，此后无需继续输血或ESA治疗。转换免疫抑制方案后，患者肾功能保持平稳，移植后18个月行移植肾活检未见排斥反应证据。

讨论部分总结：本病例证实了MMF相关PRCA在活体供肾肾移植术后发生的可行性与可逆性。PRCA作为PTA的一种罕见亚型，已知病因主要包括细小病毒B19感染及抗促红细胞生成素抗体介导的骨髓抑制。MMF发挥免疫抑制作用的分子机制为抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（inosine monophosphate dehydrogenase, IMPDH），从而选择性阻断淋巴细胞的de novo嘌呤合成途径；由于造血干细胞和祖细胞增殖旺盛且高度依赖该合成途径，因此MPA的骨髓抑制效应理论上可影响造血系统，但本例表现为孤立性红系抑制而非典型的多系血细胞减少，其具体机制尚不明确。既往研究提示，IL12A、HUS及CYP2C8等基因的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms, SNPs）可能与MMF诱导的贫血相关，遗传易感性可能是导致本例呈现特殊PRCA表型而非全血细胞减少的潜在因素。在治疗药物监测层面，MPA-AUC水平与MMF的疗效及毒性平衡密切相关：低浓度与急性排斥反应风险相关，而高浓度则与贫血、白细胞减少及血小板减少等骨髓毒性相关。传统8点完整AUC测定虽为金标准，但采血负担重且增加医疗成本，而本例采用的6点有限采样策略与完整法具有良好相关性，更适合临床推广。研究人员选择完全停用MMF而非减量，旨在更明确地确立贫血与MMF的因果关系，避免因剂量调整后贫血持续存在而干扰判断。尽管MMF相关PRCA极为罕见，但本病例提示，对于肾移植后出现不明原因进行性贫血的患者，临床医师应将药物性PRCA纳入鉴别诊断，MPA-AUC监测可提供关键的额外诊断证据。未来仍需开展进一步研究以阐明MMF相关PRCA的自然病程、遗传易感因素及最佳管理策略。