《The Lancet Microbe》：Could the next pandemic be fungal and could we respond effectively? From plausible pathways to operational preparedness
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真菌病在全球范围内造成显著的发病与死亡负担，但在大流行防范规划中长期被忽视，核心原因在于迄今尚无证据确凿的、持续人传人的真菌大流行。然而，多学科证据正在挑战“真菌与大流行风险无关”的预设。野生动物真菌大流行表明，真菌病可在全球尺度涌现并产生灾难性且不可逆后果；
真菌病在全球范围内造成显著的发病与死亡负担，但在大流行防范规划中长期被忽视，核心原因在于迄今尚无证据确凿的、持续人传人的真菌大流行。然而，多学科证据正在挑战“真菌与大流行风险无关”的预设。野生动物真菌大流行表明，真菌病可在全球尺度涌现并产生灾难性且不可逆后果；气候变化正收窄哺乳动物的热屏障（thermal barrier）， favoring 耐热物种并重塑其全球分布，进而促进动物源性溢出（zoonotic spillover）。同时，人口老龄化、免疫调节治疗及日益复杂的医疗照护使人群易感性上升，而与巨大治疗缺口相交叠：缺乏获批疫苗、抗真菌药物种类有限且耐药（antimicrobial resistance, AMR）持续增加。研究人员在 Personal View 中超越证据综述，提出真菌大流行防范的运营框架，阐明达到大流行尺度影响的 plausible routes，并界定所需监测、诊断、治疗、One Health 与暴发应对能力，以期在新兴真菌威胁失控前实现检测与遏制。
论文解读：真菌大流行风险与运营防范框架
研究背景与问题提出
真菌病是重要的被忽视传染病。基于超过120个国家数据的人群风险建模估计，全球每年约发生650万例侵袭性真菌感染，导致380万死亡，其中约三分之二直接归因于真菌病；该数字未计入流感或SARS-CoV-2感染相关继发真菌病，且因诊断与监测缺口很可能被低估。曲霉病、念珠菌病、肺孢子菌病与隐球菌脑膜炎构成主要致死负荷，即便接受抗真菌治疗，病死率仍常超30–50%。然而，全球卫生政策、抗微生物耐药（antimicrobial resistance, AMR）议程与大流行防范计划中长期缺席真菌议题。2022年WHO真菌优先病原体清单（Fungal Priority Pathogens List, FPPL）发布，比同类型细菌与病毒清单晚约5年，暴露出诊断、监测、培训与基础设施的系统短板。传统防范范式以病毒为中心，细菌仅通过AMR框架部分纳入，真菌则常被完全遗漏。
研究人员指出，自然界已反复发生真菌大流行，只是尚未在人类中出现持续人传人。免疫防御与约37°C基础体温共同构成人体对真菌的非特异性屏障；但当气候、生态与人群易感性同时变化，这一屏障正被侵蚀。
研究人员开展的研究与核心结论
研究人员通过整合野生动物真菌大流行、气候驱动的热适应、人群易感性扩张、治疗真空与One Health（同一健康，指环境-动物-人类健康协同）监测缺口等多维证据，论证真菌具备大流行潜质，并提出一套可操作的防范框架。核心结论为：下一场大流行未必是真菌，但真菌达到大流行尺度影响的路径已经存在；当前系统脆弱且准备严重不足，需将真菌明确纳入全球灾难风险与防范治理。
论文发表于《The Lancet Microbe》。
主要技术方法概括
研究人员采用多学科证据综合与概念框架构建，而非单一实验。证据来源包括：野生动物与农业真菌暴发文献；真菌系统发育与群体基因组学（如耳念珠菌Candidozyma auris多 clade 独立起源）；气候生态位与热耐受表型分析；临床流行病学中免疫受损人群队列特征；AMR监测数据（临床与农业环境交叉耐药）；以及将前述证据映射至One Health监测、实验室诊断与院感防控（infection prevention and control, IPC）运营设计。
研究结果
Lessons from nature: fungal pandemics are already occurring… just not yet in humans
通过两栖动物壶菌病（由Batrachochytrium dendrobatidis引起）证据，研究人员说明真菌可实现全球传播、多宿主感染与长期环境存留，并造成至少501个物种衰退、90个疑似灭绝。蝙蝠白鼻综合征（由Pseudogymnoascus destructans引起）显示体温下降与免疫抑制可被子真菌利用。鱼类、爬行动物真菌病进一步证明国际传播与动物贸易媒介作用。结论：真菌已具备大流行级生态与进化能力，人类缺失的只是持续人际传播环节，而C auris的院感扩散已部分填补该空白。
A changing world enables and disseminates more virulent, heat-tolerant fungal pathogens
基于哺乳动物热屏障理论，研究人员指出多数真菌无法在约37°C增殖；气候变暖筛选耐热性状。C auris多个遗传上独立 clade 近似同时出现，环境株热耐受低于临床株，提示近期热适应。Cryptococcus deuterogattii在温热带外成功定殖，表明生态位扩张。极端天气、土地用途改变与粉尘化孢子增加人类暴露。结论：气候正把“不可感染”真菌转为“可感染、可传播”的公共卫生威胁。
Expanding human vulnerability across populations and health-care systems
研究人员综合人口老龄、免疫衰老、CAR-T与双特异性抗体等免疫调节治疗、ICU与复杂手术场景，定义重叠脆弱景观：高危医疗系统＞低资源诊断治疗受限地区＞气候灾害与冲突暴露人群。COVID-19相关肺曲霉病即为病毒损伤叠加真菌机会。结论：易感宿主池扩大与医疗生态选择压力共同构成真菌放大场。
The therapeutic void
研究人员梳理发现真菌是唯一无获批疫苗的主要人类病原体类群；抗真菌药仅少数类别，真核同源导致靶标少、毒性高、相互作用复杂。管线投资长期不足，Mucorales、Scedosporium与Lomentospora prolificans等本底耐药菌治疗选择极少。临床唑类与棘白菌素耐药上升，Candida parapsilosis出现克隆化多重耐药暴发；农业三唑类杀菌剂与环境烟曲霉（Aspergillus fumigatus）耐药突变交叉选择。结论：一旦新兴真菌立足，遏制难度将超过病毒或细菌。
Plausible pathways to fungal pandemic-scale impact and preparedness priorities
研究人员提出四条非互斥路径：地方性双相真菌扩张（A）；医疗相关全球放大如C auris（B）；环境涌现新型或耐药真菌（C）；假设性获得高效气溶胶人传人真菌（D）。对应四大准备域：早期检测（E）、One Health整合监测（F）、临床就绪（G）、持续研究与治理（H）。C auris案例证明隐蔽循环、环境存留与国际医疗网络可放大威胁。
讨论与结论翻译
讨论部分强调，野生动物真菌大流行的特征——隐蔽定殖、全球连通传播、环境持久性与迟滞识别——正映射至人类健康。气候侵蚀热与生态屏障，现代医疗与人口结构扩大易感人群，治疗预防武器空虚与AMR上升使控制更困难。
结论部分翻译：
驱动野生动物真菌大流行的因素——隐蔽定殖、经全球连通性扩散、环境持久性以及迟滞识别——正日益反映在人类健康中。气候变化正在侵蚀热屏障与生态屏障，而现代医学与人口结构转变正在扩大易感人群，并借助能够促成病原体适应与放大传播的医疗生态体系发挥作用。与此同时，治疗与预防武库的限制，加上由临床与农业选择压力驱动的AMR上升，意味着一旦真菌威胁确立，其遏制将比病毒或细菌病原体困难得多。
大流行防范政策应超越当前病毒中心范式，覆盖包括真菌在内的完整威胁谱。这需要加强真菌学能力、整合One Health监测、暴发应对系统、公平获取诊断与抗真菌治疗，以及对真菌研究的持续投入。尽管此类措施不能阻止所有真菌涌现，但可在威胁升级为大流行尺度前改善早期检测与响应。真菌大流行可能是一场灾难，其后果远超地方性真菌病负担的增长。关键问题或许不在于真菌大流行是否可能，而在于能否识别生态学、兽医学、人类医学与农业已然发出的预警，并作出有效响应。
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