《Letters in Drug Design & Discovery》：The multi-mechanism effects of traditional Chinese medicine in rheumatoid arthritis treatment: Analysis of signaling pathways and prospects
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背景：类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以持续性滑膜炎症、软骨退变和骨侵蚀为特征的慢性系统性自身免疫病。中医药（traditional Chinese medicine，TCM）作为RA的辅助疗法被广泛使用，但其作用机制与临床
背景：类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以持续性滑膜炎症、软骨退变和骨侵蚀为特征的慢性系统性自身免疫病。中医药（traditional Chinese medicine，TCM）作为RA的辅助疗法被广泛使用，但其作用机制与临床价值尚未完全阐明。本叙述性综述总结了TCM的治疗效应、分子机制及潜在临床应用，重点聚焦于信号通路、多组学、联合治疗与数字健康。
方法：研究人员在PubMed、Web of Science、中国知网（China National Knowledge Infrastructure）及ScienceDirect数据库中检索了2010年1月至2024年7月间的中英文文献。检索词组合包括“类风湿关节炎”与“中医药”“中草药”“中药复方”“生物活性化合物”“信号通路”“多组学”“联合治疗”及“数字健康”。相关临床前及临床研究经叙述性综合整理，部分综述用于提供背景资料及参考文献追踪。未进行正式偏倚风险评估或荟萃分析。
结果：证据表明，TCM可能通过核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Janus激酶/信号转导及转录激活因子（JAK/STAT）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）及核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）等信号通路发挥抗炎、免疫调节、抗氧化及骨保护作用。所报道的效应包括降低肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）及白细胞介素-17（IL-17）的产生，以及抑制核因子κB受体活化因子配体（RANKL）介导的破骨细胞生成。转录组学、代谢组学、蛋白质组学及微生物组学研究已鉴定出潜在的TCM响应性生物标志物，并揭示了免疫、代谢、氧化应激及肠道菌群相关通路之间的相互作用。初步临床证据表明，将TCM与传统抗风湿治疗（尤其是甲氨蝶呤）联用，可改善临床应答并减少治疗相关不良反应。数字健康可能有助于症状监测、个体化治疗及长期管理。然而，大多数机制证据来源于细胞和动物研究，许多网络药理学靶点仍为计算预测结果，且临床证据有限且异质性较高。
结论：TCM可能通过对免疫、炎症、氧化、代谢及骨重塑过程的协同调控，减轻滑膜炎症与关节破坏。尽管如此，对单个机制的置信度取决于研究设计与实验验证。在经因果性细胞实验、体内研究及临床调查确认之前，预测性靶点应仅视为假说生成依据。
论文解读文章
一、研究背景与研究问题
类风湿关节炎（RA）是一种高发的慢性系统性自身免疫病，以对称性多关节炎症为主要特征，常伴全身表现。全球患病率持续上升，女性发病率显著高于男性。RA发病机制涉及遗传易感性、环境暴露与免疫失调的复杂交互作用，其疾病进展由异常胞内信号网络驱动，特别是核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路，这些通路共同调控炎症反应、免疫激活、滑膜细胞功能及关节破坏。现有治疗策略主要包括改善病情抗风湿药（DMARDs）、非甾体抗炎药（NSAIDs）及生物制剂，但因其不良反应、高昂经济成本及个体间疗效差异，临床应用受限。相当比例患者未能获得充分疾病控制，亟需更安全有效的治疗手段。在此背景下，中医药（TCM）凭借其多成分、多靶点的调控特性，作为补充治疗策略日益受到关注。然而，TCM的作用机制与临床价值尚不完全明确，因此有必要对其药理作用、信号机制、多组学证据、联合治疗策略及新兴数字健康应用进行全面梳理。
二、研究方法概述
本研究采用叙述性综述而非系统评价或范围综述的设计。研究人员在PubMed、Web of Science、中国知网（CNKI）及ScienceDirect数据库中，检索了2010年1月至2024年7月期间发表的中英文文献。检索策略结合疾病、干预措施及相关机制的关键词，利用布尔运算符“AND”和“OR”组合。优先纳入报告抗炎、免疫调节、抗氧化、骨保护或肠道菌群调节效应，或考察信号通路、多组学机制、联合治疗及数字健康应用的原创性细胞、动物及临床研究。部分综述用于提供背景信息及通过参考文献列表筛选补充原始研究。重复发表、会议摘要、社论、与RA或TCM无关的研究、缺乏充分方法学或机制信息的文章以及无法获取全文的出版物均被排除。由于本文旨在对异质性临床前与临床证据进行综合性主题整合，故采用叙述性而非穷尽式的文章选择方法。未注册方案，未进行正式偏倚风险评估、定量荟萃分析或PRISMA流程图绘制。证据按主要RA病理过程、TCM调控的信号通路、代表性治疗干预、多组学发现、联合治疗策略及新兴数字健康应用进行分类。
三、研究结果
1. 传统药用植物及其生物活性成分
多种药用植物在TCM治疗RA的复方中具有历史重要性，现代研究中具有显著抗关节炎活性的生物活性化合物多直接源于这些传统用药。代表性植物包括雷公藤（Tripterygium wilfordii，主要活性成分为雷公藤甲素）、白芍（Paeonia lactiflora，主要成分为芍药苷）、黄芩（Scutellaria baicalensis，含黄芩苷和汉黄芩素）、姜黄（Curcuma longa，活性成分为姜黄素）、丹参（Salvia miltiorrhiza，主要活性成分为丹参酮IIA和丹酚酸B）、红景天（Rhodiola crenulata，活性成分为红景天苷）及威灵仙（Clematis chinensis，代表性成分为clematichinenoside AR）。这些植物的传统应用与现代药理作用高度吻合，传统知识为现代药物发现提供了经人类实践验证的线索。
2. NF-κB信号通路的调控
NF-κB通路是免疫和炎症的关键调控枢纽。在RA中，其激活驱动TNF-α和IL-6等炎症介质合成，同时增强滑膜成纤维细胞的增殖和抗凋亡信号，从而维持慢性滑膜炎并促进组织侵蚀。TCM复方通过多组分协同作用影响NF-κB信号：独正片调节NF-κB通路并重塑肠道菌群与血清代谢组；清络饮颗粒主要通过抑制CXCL12/CXCR4-NF-κB轴缓解关节炎；尪痹片通过双重抑制NF-κB和JAK/STAT3通路发挥作用；乌头汤通过上调SIRT1抑制HMGB1/NF-κB轴；新风胶囊通过调节NF-κB信号减轻RA相关心脏损伤。单味药提取物方面，龙须藤提取物下调TLR4/MyD88/NF-κB表达改善CIA大鼠炎症；苍耳子倍半萜内酯抑制NF-κB/MAPK信号和M1巨噬细胞极化；黑骨藤茎提取物抑制Src/NF-κB激活。活性化合物方面，notopterol抑制JAK2和JAK3；广藿香醇通过PXR信号调节NF-κB；獐牙菜苦苷通过靶向CD147下调p38/IκBα/p65通路及靶向ROS-NF-κB-NLRP3通路减少IL-1β和IL-6水平。
3. MAPK信号通路的调控
MAPK通路（包括p38、ERK和JNK）参与调控细胞增殖、分化、炎症反应和凋亡。在RA中，MAPK通路异常激活导致促炎细胞因子过度产生和基质金属蛋白酶（MMPs）释放。补肾祛寒治尪汤通过TRAF6/p38/JNK MAPK通路发挥抗关节炎作用；防己黄芪汤抑制LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞中p38、ERK和JNK磷酸化及NF-κB p65活化；祛风止痛胶囊通过MAPK信号通路作用于RA成纤维样滑膜细胞（RA-FLSs）。活性化合物方面，远志酮XAN通过抑制MAPK通路（p-p38、p-ERK、p-JNK）诱导MH7A细胞周期阻滞和凋亡；monascin通过抑制MAPK信号通路阻断RANKL诱导的破骨细胞分化。
4. JAK/STAT信号通路的调控
JAK/STAT通路在细胞因子信号转导中起核心作用，其异常激活与RA免疫失调密切相关。八角枫乙酸乙酯提取物通过JAK3-STAT3通路抑制RA大鼠炎症；竹节参皂苷IVa（CS-IVa）通过抑制JAK/STAT通路减轻CIA小鼠关节损伤；紫草素通过上调SOCS1抑制JAK1/STAT1/STAT6通路；芍药酮（palbinone）靶向JAK1和IL-17信号通路；狼毒大戟中的jolkinolide B抑制JAK2和STAT3及Th17分化。连翘酯苷A（FA）通过抑制JAK/STAT通路减轻IL-1β诱导的MH7A细胞炎症；槲皮素通过JAK1/STAT3/HIF-1α通路抑制RA进展。
5. PI3K/AKT信号通路的调控
PI3K/AKT通路调控细胞存活、增殖和代谢，在RA滑膜增生中起关键作用。青风藤中的青藤碱通过抑制PI3K-Akt信号通路减少细胞因子分泌、促进凋亡并调节CD4+T细胞分化。紫草素通过抑制糖酵解和PI3K-AKT-mTOR信号通路诱导RA-FLSs凋亡和自噬。来自大豆的dolichosin A通过抑制PI3K/AKT通路抑制IL-1β诱导的SW982细胞炎症和RANKL诱导的破骨细胞生成。
6. Wnt/β-catenin信号通路的调控
Wnt/β-catenin通路在骨代谢和关节稳态中发挥关键作用，其异常激活促进RA中成纤维样滑膜细胞增殖和骨破坏。威灵仙中的clematichinenoside AR通过阻断circPTN/miR-145-5p/FZD4信号轴调控Wnt/β-catenin通路，减轻炎症和FLS增殖。雷公藤中的wilforine通过靶向Wnt11/β-catenin信号通路抑制FLS增殖和炎症。
7. Nrf2/HO-1信号通路的调控
Nrf2/HO-1通路是细胞抗氧化防御的核心调控机制。积雪草酸通过激活Nrf2/HO-1通路并抑制NF-κB诱导RA-FLSs凋亡；水杨苷通过激活Nrf2/HO-1通路并抑制NF-κB p65磷酸化减轻RA；木兰碱通过激活Keap1-Nrf2/HO-1信号并抑制PI3K/Akt/NF-κB通路促进RA-FLSs凋亡。艾叶提取物在抑制NF-κB的同时增强Nrf2/HO-1活性。
8. 多组学证据
转录组学、代谢组学、蛋白质组学和微生物组学研究揭示了TCM作用的系统性机制。Duzheng tablets通过调节NF-κB通路、重塑肠道菌群和改变血清代谢组谱减轻炎症。网络药理学和分子对接技术预测了TCM活性成分的潜在靶点和通路，但这些计算预测结果需经实验验证。
9. 联合治疗策略
初步临床证据表明，将TCM与传统抗风湿治疗（尤其是甲氨蝶呤）联用，可改善临床应答并减少治疗相关不良反应。匹配队列研究报告TCM补充治疗显著降低了再住院风险，尤其在血小板增多症患者中。
10. 数字健康应用
数字健康技术可能支持RA患者的症状监测、个体化治疗和长期管理，但该领域研究仍处于早期阶段。
四、结论
TCM可能通过对免疫、炎症、氧化、代谢及骨重塑过程的协同调控，减轻滑膜炎症与关节破坏。尽管如此，对单个机制的置信度取决于研究设计与实验验证。在经因果性细胞实验、体内研究及临床调查确认之前，预测性靶点应仅视为假说生成依据。大多数机制证据来源于细胞和动物研究，许多网络药理学靶点仍为计算预测结果，且临床证据有限且异质性较高。未来需要通过因果性细胞实验、体内研究和临床试验进一步验证TCM的作用机制和临床价值。
