《Epilepsia》：Impairment of ictal consciousness and psychosis in drug-resistant focal epilepsy: A retrospective clinical cohort study
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目的：癫痫精神病（POE）影响高达13%的局灶性癫痫患者。尽管发作间期的危险因素已有充分记录，但POE的发作期相关因素仍缺乏特征描述。研究人员假设，意识癫痫量表（CSS）所测量的发作期意识损害与POE存在关联。研究人员评估了成年药物难治性局灶性癫痫患者中，发作
目的：癫痫精神病（POE）影响高达13%的局灶性癫痫患者。尽管发作间期的危险因素已有充分记录，但POE的发作期相关因素仍缺乏特征描述。研究人员假设，意识癫痫量表（CSS）所测量的发作期意识损害与POE存在关联。研究人员评估了成年药物难治性局灶性癫痫患者中，发作期临床特征与POE（相较于非POE）之间的关联。
方法：研究人员回顾性分析了接受视频脑电图（video-EEG）或立体脑电图（stereo-EEG）监测的药物难治性局灶性癫痫成人术前评估队列。对每位患者，纳入所有可完成CSS评分的发作事件。通过标准化精神科访谈识别POE。采用广义估计方程（GEE）检验发作期特征（主要为CSS评分）与POE之间的关联。
结果：在纳入的232次发作中（POE组25次，非POE组207次），POE的概率随发作期意识水平呈非线性变化；在中等CSS评分处达到峰值（GEE，OR=4.31，p=0.006）。该效应在校正癫痫病程（OR=1.06，p=0.005）和发作持续时间（OR=1.20，p=0.013）后仍然存在。CSS的组内相关系数为0.76（95%CI，0.65–0.85），反映患者内变异较低。年龄较大、抑郁和焦虑症状较重也与POE相关。
意义：POE与中度发作期意识损害相关，提示意识的局部破坏可能有利于精神病性症状的出现。CSS的患者内高度稳定性（主要基于非POE组估计）表明CSS在不同发作间可能保持恒定。这提示POE风险可能源于发作期间意识被改变的方式。
论文解读：局灶性药物难治性癫痫中发作期意识损害与精神病的关联
一、研究背景与研究问题
癫痫精神病（Psychoses of Epilepsy, POE）是指在已有癫痫背景下出现的精神病性障碍。流行病学数据显示，癫痫患者中精神病患病率约为普通人群的4至8倍，报告发生率介于5.6%至13%之间。反之，POE患者发生癫痫的风险也增加，提示两者之间存在双向关系。共病POE与较差的发作控制、更低的生活质量以及更高的发病率和死亡率相关。POE通常根据其与发作的时间关系分为围发作期精神病（peri-ictal psychoses）和发作间期精神病（interictal psychosis, IIP）。
既往文献对POE的发作间期危险因素已有较为一致的报道，包括癫痫簇发、病程延长、累积发作负担高、年龄较大以及颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy, TLE）。然而，关于与POE相关的发作期特征的文献非常稀缺。有证据提示发作期恐惧和认知先兆（如似曾相识感、旧事如新感）的发生率较高。20世纪法国精神病学家Henri Ey曾提出，POE可能源于发作继发的个体意识破坏。这一假说与近期关于原发性精神病的研究一致——精神病患者在意识通达方面表现出比无精神病对照组更显著的缺陷，这种缺陷可能与弥散磁共振成像（diffusion MRI）示踪术所测量的远距离大脑连接性改变有关。
在癫痫中，意识改变是癫痫发作常见的临床表现，可能源于发作放电导致的脑连接性改变。目前已开发多种量表用于量化发作期意识，其中意识癫痫量表（Consciousness Seizure Scale, CSS）是基于视频脑电图（video-EEG）监测期间进行的临床检查来客观量化意识损害程度的工具，也是三者中唯一在文献中被用于研究发作期意识及其与脑部改变相关性的量表。
鉴于发作期体验与精神科共病之间存在关联的证据日益增多（例如发作间期焦虑与发作期痛苦），有必要进一步探讨由CSS量化的发作期意识对POE发生的潜在贡献。截至目前，尚无近期研究专门考察客观评估的发作期意识与POE发生之间的关联。研究人员假设，CSS所量化的发作期意识损害与POE的发生存在关联。鉴于此前缺乏关于这种关联形态的数据，研究人员同时探索了CSS与POE风险之间的线性和非线性关系。
本研究的主要目标是在一组接受长时间视频-EEG或立体脑电图（stereo-EEG, SEEG）监测的成年药物难治性局灶性癫痫术前评估队列中，比较伴有和不伴有POE的患者发作期意识损害的差异。次要探索性目标包括：（1）刻画CSS评分与POE概率之间的关系形态；（2）估计多次发作间CSS评分的患者内稳定性；（3）在不进行统计检验的前提下，描述整个样本中以及POE组和非POE组中，CSS总分及各条目在假定致痫区（epileptogenic zone, EZ）上的分布情况。
二、主要关键技术方法
研究人员回顾性筛选了2016年2月至2024年12月期间在南锡三级癫痫中心（法国复杂癫痫国家参考中心）因药物难治性局灶性癫痫入院接受视频-EEG或SEEG监测的连续成年患者。纳入标准包括：确诊局灶性癫痫、已完成精神科评估、年龄≥18岁、法语流利。排除无高质量记录发作或POE数据缺失者。精神科评估由两名经验丰富的癫痫专科精神科医生依据简化版Mini国际神经精神访谈进行，并补充针对围发作期和发作间期精神症状的特定问题。POE定义为幻觉和/或妄想持续超过24小时，并根据演变过程和与发作的时间关系进一步分型。发作期意识采用CSS进行量化，这是一项经过验证的9点评分量表，整合了对外部刺激的行为反应和发作后回忆。统计分析采用R软件，以POE的存在作为因变量。考虑到每位患者可能有多次发作，研究采用广义估计方程（Generalized Estimating Equations, GEE）处理重复测量数据，并在模型中引入CSS的二次项以捕捉预期中的非线性效应。多重插补用于处理缺失数据。
三、研究结果
3.1 与POE相关的一般特征
POE患者的癫痫病程显著长于非POE患者（25.0年 vs. 15.3年，Wilcoxon检验，W=513，p<0.01，Cohen d=0.78），年龄也显著更大（40.4岁 vs. 31.3岁，Wilcoxon检验，W=428，p<0.01，Cohen d=0.77）。性别分布在两组间无差异。在心理测量评估中，POE患者表现出更多的抑郁和焦虑症状，其神经疾病抑郁量表-癫痫版（Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy, NDDI-E）得分更高（13.5 vs. 9.6，Wilcoxon检验，W=406，p=0.012，Cohen d=0.91），广泛性焦虑障碍量表-7（Generalized Anxiety Disorder-7, GAD-7）得分也更高（9.0 vs. 4.4，Wilcoxon检验，W=352，p<0.01，Cohen d=0.93）。内侧颞叶癫痫在两组间的患病率相似（POE组33.3% vs. 非POE组30.6%）。假定EZ的侧化在两组间无显著差异。
3.2 POE患者与非POE患者所有发作的发作期意识水平比较
CSS评分显示出较高的患者内稳定性（CSS的组内相关系数[Intraclass Correlation Coefficient, ICC]=0.764，95%CI=0.65–0.85）。CSS类别（保存/改变/消失）在POE组和非POE组患者的发作之间存在显著差异（聚类置换检验，χ2=13.6，p=0.027）。POE组中没有一次发作呈现保存的意识（CSS≤1），而非POE组中有26.1%的发作如此（二项式GEE，完全分离，OR不可估计）。POE组的发作在中间CSS范围中占比过高（POE组发作的68.0% vs. 非POE组发作的31.9%，二项式GEE，OR=4.31，p<0.01）。尽管CSS类别的分布在两组间存在显著差异，但两组间CSS中位评分无显著差异，这与CSS的非线性分布一致。POE组发作的持续时间倾向于更长（1.7分钟 vs. 1.2分钟，高斯GEE，β=1.28，p=0.057）。
在最终校正模型中，以POE作为二元因变量，CSS（二项式GEE，OR_CSS2=0.91，p<0.001；OR_CSS=2.33，p<0.001）和发作持续时间（二项式GEE，OR=1.20，95%CI=1.04–1.39，p=0.013）显示出与POE最强的独立关联。癫痫病程达到统计学显著性但效应量较小（二项式GEE，OR=1.06，95%CI=1.02–1.11，p=0.005），提示其超出发作持续时间和CSS之外的独立贡献有限。这支持一种非线性关系，即在发作期损害的中等至高水平上POE概率最高。在各条目层面，没有一个单独的CSS成分能够显著区分两组，这与整体的非线性关联一致。
四、讨论总结与研究结论
本研究首次使用标准化量表考察了POE与发作期意识改变之间的关联。研究发现，POE与中等程度的发作期意识损害相关，这一观察结果与既往临床报告中局灶性癫痫伴意识损害患者中POE发生率较高的发现一致。从全局工作空间理论（Global Workspace Theory）的角度来看，当过度广泛的网络同步超过临界阈值，阻止信息被全局整合时，就会发生意识破坏。一些发作可能诱导出中间状态，即意识通达部分保留但不稳定，患者在这种阈值附近波动而未完全丧失知觉。这种阈限状态可能产生一种以与现实部分脱离为特征的改变了的体验状态，类似于精神病的主观现象学。值得注意的是，本研究发现POE与癫痫病程、发作持续时间以及似乎在同一患者的不同发作间保持恒定的中度发作期意识改变之间存在关联。这一模式提示，精神病易感性可能并非主要与意识的完全丧失相关，而是与部分的意识解组状态相关，在这种状态下异常的经验内容虽仍可通达但整合不足。
研究结论：据研究人员所知，这是首项使用标准化量表考察POE与发作期意识改变之间关联的研究。这些发现支持中度发作期意识损害可能与POE相关的假说，并值得进一步研究（例如在不同时间点反复量化每次发作内的CSS以评估发作期意识动力学）。较长疾病病程和发作持续时间的存在引发了一个问题：反复暴露于改变的发作期意识是否参与POE的发展。这一问题应在未来的研究中加以探讨。由于已有报道称意识改变也可能发生在临床发作开始之前，研究人员也可以质疑亚临床发作是否参与了意识改变和POE的风险。研究结果表明，支撑中度发作期意识破坏的机制可能与驱动癫痫患者中导致精神病的更持久的网络紊乱的机制部分趋同。未来研究应旨在更大的多中心队列中复制这些结果，并刻画伴有和不伴有POE患者的发作期脑连接性。纳入更广泛的局灶性癫痫类型，特别是颞外癫痫，将有助于确定究竟是发作期意识改变本身还是EZ是POE风险的主要决定因素。纵向设计对于阐明时间关系和识别早期干预的潜在靶点也是必要的。
