《Epilepsia》：Treatment patterns, strategies, and preferences after first anti-seizure medication failure in focal epilepsy: Findings from the SANAD and SANAD II trial cohorts and a survey of UK epilepsy specialists
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摘要专业翻译
目的： 描述局灶性癫痫首次抗癫痫发作药物（anti-seizure medication, ASM）失败后的治疗决策，并阐述这些决策在两个试验时代之间发生了怎样的变化，以及观察到的处方行为是否与临床医师陈述的偏好一致。
方法： 研究人员分析了两项
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目的： 描述局灶性癫痫首次抗癫痫发作药物（anti-seizure medication, ASM）失败后的治疗决策，并阐述这些决策在两个试验时代之间发生了怎样的变化，以及观察到的处方行为是否与临床医师陈述的偏好一致。
方法： 研究人员分析了两项英国实用性随机试验——标准与新抗癫痫药物（Standard and New Antiepileptic Drugs, SANAD）（1999–2006）和SANAD II（2012–2019）——的局灶性癫痫队列。仅初始ASM分配为随机化；后续决策反映常规诊疗，药物变更及其原因被前瞻性记录。研究人员重建了治疗序列，将首次失败后的初始决策分类为换药（switch）或加用（add-on），并按失败原因分层，同时将处方行为与英国癫痫专科医师的横断面调查进行比较。
结果： 在入组者中，SANAD的1721例中1644例（95.5%）和SANAD II的990例中933例（94.2%）被纳入分析。一线ASM分别在798例（48.5%）和360例（38.6%）中失败。在因癫痫控制不佳（inadequate seizure control, ISC）而失败且可分类的病例中，SANAD的加用比例为40.9%（79/193），SANAD II为63.1%（82/130）。在拉莫三嗪（lamotrigine）失败后——这是两项试验中唯一相同的随机化ASM——加用比例从SANAD的44.4%（16/36）上升至SANAD II的74.3%（26/35）。46名专科医师完成了调查。他们偏好的下一个ASM与SANAD II的处方行为大致匹配：拉莫三嗪因ISC失败后，74%（31/42）选择左乙拉西坦（levetiracetam），实际处方比例为66%（23/35）；左乙拉西坦失败后，51%（21/41）选择拉莫三嗪，实际处方比例为52%（26/50）。策略偏好存在差异：受访者在每个特定失败场景后均倾向于换药，而SANAD II中ISC失败后加用策略占主导。
意义： 在较晚的试验中，首次ASM因ISC失败后采用加用治疗更为常见。临床医师偏好的下一个ASM与观察到的实践一致，但偏好的策略并不一致。两项试验均未设计用于比较这些策略，且队列在基线特征和失败原因记录的完整性上存在差异。需要随机化证据来确定换药或加用策略何者能带来更好的癫痫控制、耐受性和治疗保留结局。
论文解读
一、研究背景与目的
局灶性癫痫是成人中最常见的癫痫类型，约半数患者在开始使用第一种抗癫痫发作药物（anti-seizure medication, ASM）后无法实现持续的癫痫无发作。治疗成功的概率随每种后续药物的使用而下降，因此首次失败后的决策可能在很大程度上塑造后续的治疗进程。当第一种ASM失败时，临床医师面临两个决策：选择哪一种ASM作为下一治疗，以及是替换失败的药物还是在原有基础上加用。因不良反应（unacceptable adverse events, UAE）导致的失败通常提示换药；而当药物因癫痫控制不佳（inadequate seizure control, ISC）而失败时，最佳策略存在不确定性。换药可避免多药治疗的毒性、药物相互作用和治疗负担，而加用另一种药物可保留已获得的任何部分获益。然而，目前尚无足够效力的随机试验比较首次ASM失败后换药与加用策略的优劣，观察性研究结果亦相互矛盾。英国国家健康与临床优化研究所（NICE）、美国神经病学学会（AAN）和国际抗癫痫联盟（ILAE）均承认，一线治疗之外的指导建议基于低质量证据，多从耐药性癫痫的辅助治疗试验或专家共识中推断而来。常规数据分析虽记录了处方从卡马西平（carbamazepine）和苯妥英向拉莫三嗪（lamotrigine）和左乙拉西坦（levetiracetam）的转变，但这些数据反映的是初始或新诊断癫痫的治疗，而非首次药物失败后临床医师的实际决策。SANAD（1999–2006）和SANAD II（2012–2019）两项试验提供了研究这些问题的独特机会：仅初始ASM分配为随机化，后续所有决策均由治疗医师在常规诊疗下做出并前瞻性记录，且记录了每次变更的原因。本研究将两项试验队列的二次分析与英国癫痫专科医师的横断面调查相结合，旨在描述一线治疗失败后的ASM模式、方案和治疗策略，评估其在两个试验时代之间的变化，并将观察到的实践与当前临床医师偏好进行对比。
二、研究设计与主要技术方法
本研究采用三项主要方法。第一，对SANAD和SANAD II两项实用性随机对照试验的局灶性癫痫队列进行二次分析。SANAD（1999–2006）纳入英国1721例新诊断局灶性癫痫参与者，按1:1:1:1:1随机分配至卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平和托吡酯；SANAD II（2012–2019）纳入990例未治疗参与者，按1:1:1随机分配至拉莫三嗪、左乙拉西坦和唑尼沙胺。第二，构建治疗序列：以随机化时间为零点，将每种ASM表示为从首次到最后记录日期的用药时段，通过时段起止日期划分随访区间，合并相邻的相同ASM组合形成治疗方案，并据此在首次失败时分类治疗策略为换药或加用。第三，开展横断面网络调查（2024年11月至2025年2月），由英国ILAE英国分会和癫痫研究所向癫痫领域的顾问神经科医师、神经科受训医师和癫痫专科护士发送邀请，问卷包含受访者特征、治疗理念、标准化场景和偏好选择四部分。
三、研究结果
3.1 研究人群： SANAD中1644例（95.5%）和SANAD II中933例（94.2%）参与者被纳入分析。两组基线特征大致相似，男性占55%–58%，平均年龄38岁。SANAD II参与者均为未治疗者，而SANAD包含82.1%未治疗者、15.6%曾接受单药治疗者和2.4%缓解后复发者。SANAD参与者中位癫痫发作次数更高（11次对6次），首次至最近发作间隔更长（510天对329天），神经合并症更多（8.0%对4.5%）。
3.2 调查受访者： 46名临床医师完成调查，包括21名顾问神经科医师（46%）、14名癫痫专科护士（30%）、8名神经科受训医师（17%）和3名其他人员（7%）。
3.3 一线治疗失败： 一线治疗失败在SANAD中发生于798例（48.5%），在SANAD II中为360例（38.6%）。失败原因记录因时代而异：SANAD中38.1%归因于UAE、28.3%归因于ISC、10.7%为两者兼有、22.9%无记录原因；SANAD II中相应比例为45.3%、41.4%、2.2%和11.1%。UAE失败出现较早（中位2.7–3.3个月），ISC失败出现较晚（中位12.0–13.9个月）。失败率因随机化ASM而异：SANAD中拉莫三嗪失败率最低（38.6%），加巴喷丁最高（55.2%）；SANAD II中拉莫三嗪最低（26.8%），唑尼沙胺最高（47.9%）。
3.4 首次失败后的治疗模式： 二线处方在两项试验间存在差异。SANAD中卡马西平居首（42.3%），其次为拉莫三嗪（22.8%）和丙戊酸（12.6%）；SANAD II中拉莫三嗪居首（41.5%），其次为左乙拉西坦（26.6%）和卡马西平（9.9%）。后续ASM选择取决于哪种药物失败：SANAD II中拉莫三嗪和左乙拉西坦常互为后续选择——拉莫三嗪失败后69.3%选择左乙拉西坦，左乙拉西坦失败后55.6%选择拉莫三嗪。
3.5 首次失败后的治疗策略： 两项试验中换药均多于加用，但SANAD II中差异更小。SANAD中73.3%换药、26.7%加用；SANAD II中61.6%换药、38.4%加用。因ISC失败后策略在两项试验间出现反转：SANAD中换药占优（59.1%对加用40.9%），而SANAD II中加用占优（63.1%对换药36.9%）。限制于拉莫三嗪失败时同样如此：SANAD中加用占44.4%，SANAD II中升至74.3%。基于重叠时长的敏感性分析产生相似估计。后续随访验证了策略分类的稳定性：初始分类为换药者在≥6个月后98.1%（SANAD）和95.7%（SANAD II）仍仅使用第二种ASM；初始分类为加用者69.2%和80.6%仍维持两种ASM联合。
3.6 临床医师偏好： 一般性提问中52%的受访者偏好加用策略，但药物特异性场景中多数偏好换药：拉莫三嗪失败后51%偏好换药、左乙拉西坦失败后66%、卡马西平失败后70%。下一ASM偏好较为一致：拉莫三嗪因ISC失败后74%选择左乙拉西坦，左乙拉西坦失败后51%选择拉莫三嗪。
3.7 偏好与实践的对比： 策略偏好与观察到的实践不一致：受访者在ISC失败后更倾向于换药，而SANAD II实践中加用占主导。但下一ASM的选择与观察到的实践高度一致：拉莫三嗪因ISC失败后左乙拉西坦被处方给66%且被74%偏好；左乙拉西坦失败后拉莫三嗪被处方给52%且被51%偏好。
四、讨论与结论
讨论部分指出，较晚试验中ISC失败后加用治疗更为常见，且这一模式在拉莫三嗪失败中同样存在，提示药物可及性差异不能完全解释该变化。临床医师对使用哪种ASM意见一致，但在换药还是加用上存在分歧。调查显示受访者在一般性提问时表现出真正的均衡（52%偏好加用），但在具体药物场景中多数偏好换药，这可能反映了假设场景无法完全捕捉临床实践中的权衡。观察性证据本身相互矛盾，从近乎相同的癫痫无发作率（20%对21%）到换药的显著优势（56%对39%）不等，因此需要随机化试验来比较两种策略。研究的主要优势在于前瞻性记录首次失败时的治疗变更及其原因，使ISC和UAE得以区分，且统一的分析方法支持跨时代的比较。局限性包括：两项试验均非为回答此问题而设计；失败原因编码在试验间存在差异，SANAD中22.9%无记录原因可能影响ISC比较；队列在基线特征上存在差异；处方记录反映的是文档化治疗而非实际服药。研究结论为：局灶性癫痫首次ASM失败后，较晚试验中的临床医师更常加用第二种药物而非替换第一种药物，尤其是在ISC失败后；该模式在拉莫三嗪失败中同样成立，提示药物可及性差异不能完全解释此变化。偏好与实践在下一药物的选择上一致，但在策略选择上不一致。本研究描述了这些决策但未比较其结局，换药或加用治疗何者能提供更好的癫痫控制、耐受性和治疗保留，现在需要随机化评估。
