《Dermatologic Therapy》：Mechanisms and Therapeutic Advances in Antihistamine-Refractory Chronic Spontaneous Urticaria
慢性自发性荨麻疹（CSU）是一种常见的自身免疫性皮肤病，以反复发作的风团和/或血管性水肿持续超过6周为特征。相当比例的患者在接受标准剂量或高剂量H1-抗组胺药治疗后仍存在症状，定义为抗组胺药难治性CSU。该病症与显著的疾病负担、生活质量下降及治疗选择有限相关。难治性CSU的发病机制复杂且异质，涉及经IgE依赖性和IgE非依赖性途径的异常肥大细胞活化、失调的细胞因子网络以及嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞的参与。此种免疫失衡是常规治疗反应差异的基础。当前管理主要依赖奥马珠单抗和环孢素，但其在部分患者中疗效有限。对疾病机制理解的进展促进了新型治疗策略的开发，包括靶向白细胞介素（IL-4、IL-5、IL-17和TSLP）的生物制剂、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、抗KIT抗体、MRGPRX2拮抗剂和Janus激酶抑制剂。这些新兴药物在临床试验中显示出有前景的疗效，可能有助于完善个体化治疗策略。仍需进一步大规模研究验证其安全性和有效性，最终改善难治性CSU患者的预后。
1. 引言
慢性自发性荨麻疹（CSU）是一种常见的自身免疫性皮肤病，以反复发作的剧烈瘙痒性风团、血管性水肿或两者兼有为特征，持续超过6周。CSU全球患病率约为0.6%–1.0%，部分患者病程可持续数年。约24%–50%的患者发生血管性水肿。目前，第二代H
1受体拮抗剂被推荐为CSU的一线治疗。然而，超过半数患者在标准剂量下无显著应答。作为二线选择，指南建议将剂量增加至四倍，但仍有约45%–55%的患者未能获益。临床上，对标准剂量第二代H
1-抗组胺药应答不足，尤其是当症状在增加至推荐四倍剂量后仍持续存在时，通常被认为是定义H
1-抗组胺药难治性CSU的依据。在随后接受奥马珠单抗治疗后仍控制不佳的患者可更具体地描述为奥马珠单抗难治性CSU，而环孢素被推荐作为尽管使用抗组胺药和奥马珠单抗仍无法控制的严重疾病患者的附加治疗选择。
奥马珠单抗是一种抗IgE单克隆抗体，目前被推荐用于治疗抗组胺药难治性CSU。然而，12%–34%的患者无应答，部分患者表现为延迟应答，其他患者在停药后复发。环孢素作为免疫抑制剂也被用于难治性CSU，但受限于不良反应，包括高血压、肾毒性、血脂异常、感染和恶性肿瘤风险增加以及牙龈增生。并非所有难治性CSU患者对奥马珠单抗或环孢素应答，这可能归因于该疾病 underlying 的异质性和复杂性病理生理机制。
尽管许多综述一般性地讨论CSU，但有必要针对驱动抗组胺药难治性表型的机制进行聚焦性综合。在本综述中，研究人员总结了难治性CSU的潜在致病机制和可用治疗选择，旨在为临床医生管理这些患者提供最新参考。
1.1. 文献检索
使用PubMed/MEDLINE、Web of Science和Embase数据库进行文献检索，以识别关于抗组胺药难治性CSU的相关研究。检索覆盖2001年至2026年7月期间。主要检索词包括“慢性自发性荨麻疹”、“抗组胺药难治性”、“发病机制”、“机制”、“肥大细胞”、“嗜碱性粒细胞”、“肠道微生物群”、“治疗”、“生物制剂治疗”、“度普利尤单抗”、“瑞美布鲁替尼”和“布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂”的组合。通过手动筛选关键文章和相关综述文章的参考文献列表，识别了其他相关出版物。对检索到的文献进行审查，以总结抗组胺药难治性CSU的潜在致病机制和治疗进展。
2. 难治性CSU的流行病学与疾病负担
一项来自美国的研究纳入17,062例CSU患者，报告约86.9%对抗组胺药治疗无应答。应答者与无应答者的平均发病年龄相似（约47岁），但无应答组女性比例略高（77.56% vs. 73.5%）。另一项来自荷兰的回顾性研究纳入178例CSU患者，显示70%对四倍剂量抗组胺药无应答，符合难治性CSU的定义。这些发现表明难治性CSU的比例可能显著高于先前报道的45%–55%。此种差异可能源于各研究中剂量方案和“抗组胺药无应答”定义的不同，但一致强调相当比例的CSU患者对抗组胺药难治。
难治性CSU不仅患病率相对较高，还深刻影响患者的生活质量和心理健康，同时造成沉重的医疗和社会经济负担。一项纳入近200例CSU患者的美国研究发现，难治性患者比非难治性患者更可能首先就诊于初级保健医生（51% vs. 28%）。其最常见症状为瘙痒、睡眠障碍和焦虑，分别影响75%、23%和18%的患者——显著高于非难治性患者。此外，难治性患者对疾病严重程度的评分往往高于医生的评估。
目前，难治性CSU的 underlying 机制仍不清楚，且无统一的国际指南。因此，阐明潜在致病机制和确定更有效的治疗策略仍是减轻患者痛苦的首要任务。
3. 难治性CSU的潜在致病机制
3.1. 肥大细胞（MC）活化
MCs的异常活化和脱颗粒是CSU发病机制的核心。在皮肤中，MCs主要分布于真皮乳头层和真皮深层以及皮下组织，在血管和感觉神经周围密度尤其高。其活化和脱颗粒直接驱动风团和/或血管性水肿的形成。作为CSU的一种亚型，难治性CSU也涉及MCs的参与。
MC脱颗粒可由IgE依赖性和IgE非依赖性途径触发。除经典的IgE/FcεRI途径外，MCs表达多种其他受体，如C5a受体、神经肽受体（如P物质受体）和多种细胞因子受体，均可启动细胞内信号级联最终激活MCs。
基于发病机制和治疗反应，CSU被分为不同的表型和内型。一种是I型自身免疫（自身过敏性）CSU，其中自身过敏原（如IL-24、dsDNA、组织因子、甲状腺球蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白[ECP]/嗜酸性粒细胞过氧化物酶[EPO]和甲状腺过氧化物酶[TPO]）与自身IgE结合，激活FcεRI，触发MC和嗜碱性粒细胞活化。这些患者通常血清IgE水平升高，对奥马珠单抗治疗应答良好。另一种内型是IIb型自身免疫CSU，由针对FcεRI或IgE的IgG自身抗体介导。IIb型自身免疫CSU具有更高的难治性风险。其特征为存在靶向IgE或FcεRI的IgG自身抗体、低总IgE水平和自体血清皮肤试验（ASST）阳性。此类患者往往表现为更严重的疾病，合并自身免疫性疾病的风险增加。研究表明，IIb型CSU患者对奥马珠单抗应答不良的风险显著更高，更易发展为难治性疾病，尽管他们往往对环孢素等免疫抑制剂应答更好。
在难治性CSU中，IgE非依赖性MC活化途径可能发挥特别重要的作用。Mas相关G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）在皮肤MCs上高表达，是介导IgE非依赖性MC活化和脱颗粒的关键受体。感觉神经元释放的神经肽（如P物质和皮质抑素）和某些Th2细胞因子（如IL-4和IL-13）可激活MRGPRX2。配体结合后，MRGPRX2发生构象变化，诱导预形成介质（如组胺和类胰蛋白酶）和新合成介质（如前列腺素和白三烯）的释放，并促进多种细胞因子的产生。
值得注意的是，IgE/FcεRI途径和MRGPRX2途径可能协同作用。Babina等证明，同时激活两条途径导致MCs活化增强，组胺和其他炎症介质释放增加。此种协同效应可能在维持难治性CSU的炎症状态中至关重要。
3.2. 其他炎症细胞的参与
嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞等炎症细胞也可能参与难治性CSU的发病机制。
3.2.1. 嗜碱性粒细胞
嗜碱性粒细胞 Particularly 涉及难治性CSU的IIb型自身免疫内型。嗜碱性粒细胞活化试验（BAT）作为一种体外过敏原检测，可反映嗜碱性粒细胞的活化程度和状态。在一项纳入240例CSU患者的研究中，David等发现BAT阳性患者往往表现为血清IgE水平降低、抗TPO抗体（抗TPO）阳性率更高和ASST阳性，同时伴有嗜碱性粒细胞减少和嗜酸性粒细胞减少——这些是IIb型自身免疫CSU内型的特征。这些IIb型相关生物标志物与奥马珠单抗治疗应答持续时间较短显著相关。嗜碱性粒细胞减少可能提示更严重的疾病，因为嗜碱性粒细胞被趋化因子募集至皮肤，从而加重荨麻疹症状。其他研究也表明，嗜碱性粒细胞反应性表型与疾病持续时间密切相关。
活化的嗜碱性粒细胞通过脱颗粒释放组胺，作用于组胺H
4受体（H
4Rs）进一步调节MC和嗜碱性粒细胞功能。H
4R介导的MC活化诱导多种炎症介质的表达，包括TNF-α、IL-4、IL-5、IL-6和IL-8。组胺还可通过H
4R促进嗜碱性粒细胞趋化和活化。
此外，CSU患者血清IL-4水平升高已得到证实。IL-4主要由T细胞、嗜碱性粒细胞和MCs分泌，可由IgE依赖性和IgE非依赖性刺激诱导。IL-4与IgE协同上调MCs上FcεRI的表达。因此，嗜碱性粒细胞来源的IL-4不仅调节嗜碱性粒细胞活性，还增强炎症部位MCs的活化，从而放大CSU的病理生理过程。
3.2.2. 嗜酸性粒细胞
嗜酸性粒细胞通过与MCs的相互作用，可能在难治性CSU发病机制中发挥关键作用。IgE介导的MC活化是过敏反应的主要驱动因素，而嗜酸性粒细胞作为次级效应细胞发挥作用。MCs及其与其他细胞的相互作用释放炎症介质（如嗜酸性粒细胞趋化因子、IL-5、GM-CSF、组胺、PGD2和血小板活化因子[PAF]），促进嗜酸性粒细胞浸润。反之，嗜酸性粒细胞来源的蛋白（如干细胞因子[SCF]）可增强MC增殖和分化，进一步加剧局部过敏反应。此外，嗜酸性粒细胞释放ECP、EPO和主要碱性蛋白（MBP），进一步激活MCs并诱导脱颗粒，加重局部炎症。这些颗粒蛋白还可通过MRGPRX2激活MCs，触发IgE非依赖性脱颗粒，导致持续性瘙痒和皮肤病变。
嗜酸性粒细胞还通过凝血级联参与CSU。它们释放组织因子，激活凝血途径并促进凝血酶生成。凝血酶与内皮细胞上的蛋白酶激活受体-1（PAR-1）结合，增加血管通透性并触发水肿和炎症。凝血酶还可激活补体C5，生成C5a，与MCs相互作用诱导脱颗粒。
组织学研究显示嗜酸性粒细胞浸润不仅存在于CSU皮损中，也存在于未受累皮肤中，提示其在疾病扩展中的作用。嗜酸性粒细胞活化产物与血管内皮生长因子（VEGF）升高相关，VEGF增加血管通透性，可能促进持续和复发性炎症。
近期研究发现，嗜酸性粒细胞来源的EPO和ECP在CSU免疫应答中发挥重要作用。CSU患者血清中针对EPO和ECP的IgE自身抗体显著升高，并可能与TPO发生交叉反应。一种提出的机制是，炎症期间释放的高水平嗜酸性粒细胞颗粒蛋白或中性粒细胞髓过氧化物酶（MPO）刺激B细胞产生针对EPO的初级IgE，而EPO与TPO之间的序列同源性促进表位扩展。这可能部分解释自身免疫性甲状腺疾病与CSU之间的临床关联。
总之，嗜酸性粒细胞可能通过多种机制参与难治性CSU的发病机制，包括与MCs的相互作用、分泌炎症介质和参与凝血级联途径，从而促进局部皮肤炎症的持续和加重。
3.2.3. T细胞
越来越多的证据表明T细胞与MCs和其他免疫细胞相互作用驱动CSU发病机制。在难治性CSU患者中，血清IL-2、IL-4和IL-17A水平显著升高，尤其是IL-17A，表明Th1、Th2和Th17应答活化。反之，Th1型细胞因子如IFN-γ和IL-12降低，反映T细胞网络的复杂失衡。
已在CSU皮损中观察到T细胞浸润。这些T细胞可能通过黏附分子（如ICAM-1和MMP-9）直接接触MCs，或分泌IL-4和IL-9等细胞因子促进Th2分化，从而增强MC活化。活化的MCs反过来释放PGE2和IL-1β，促进Th17分化并增加IL-17分泌。Th17细胞及其细胞因子（如IL-17和IL-21）与疾病严重程度密切相关。同时，调节性T细胞（Tregs）减少和抗炎细胞因子（如TGF-β1和IL-35）分泌下降加剧炎症。
因此，T细胞可能通过与MCs的直接相互作用和通过细胞因子失衡放大炎症应答，从而加重疾病严重程度和治疗抵抗，参与难治性CSU。
这些发现表明，难治性CSU的免疫失调并非源于单一途径异常，而是源于MCs、其他炎症细胞和多种细胞因子之间的复杂相互作用。此种复杂的免疫失衡可能导致CSU的持续和严重以及对抗组胺药常规治疗应答不足。
3.3. 肠道微生物群与代谢失调
肠道微生物群在维持肠道稳态、保持肠道屏障完整性和调节免疫平衡方面发挥关键作用。作为一个代谢活跃的微生物生态系统，它也可能影响宿主免疫应答和治疗结果。研究表明肠道微生物群失调可能导致CSU患者抗组胺药治疗应答的差异。Liu等对45例对抗组胺药应答良好的CSU患者和45例难治性CSU患者的肠道微生物群进行16S rRNA测序，随后进行qPCR验证。他们发现，与难治性CSU患者相比，Lachnospira在抗组胺药应答患者中显著富集，提示特定肠道微生物改变可能与抗组胺药治疗应答差异相关。另一项专门研究难治性CSU的研究报告，与抗组胺药应答患者相比，抗组胺药抵抗患者的细菌α多样性和均匀度降低，伴有几种潜在促炎分类群的富集和与更健康微生物特征相关的分类群的耗竭。这些改变与更明显的全身炎症相关，提示肠道菌群失调与抗组胺药难治性表型之间的潜在联系。
进一步的实验证据支持肠道微生物群在CSU中的机制作用。Zhu等提供证据表明CSU患者肠道微生物多样性降低、短链脂肪酸（SCFAs）产生减少和肺炎克雷伯菌丰度增加。这些微生物改变与循环脂多糖（LPS）水平升高和疾病活动度增加相关。体内研究显示，给予肺炎克雷伯菌增加肠上皮通透性、升高循环LPS水平并增强小鼠中IgE介导的MC驱动的皮肤炎症。反之，移植Roseburia hominis或补充微生物代谢物己酸酯减轻MC介导的皮肤炎症。总之，这些发现表明肠道菌群失调可能通过破坏肠道屏障和改变微生物代谢物促进全身炎症和MC活化，从而参与CSU。
代谢失调可能代表CSU患者抗组胺药治疗应答差异的另一机制。Jian等对80例慢性荨麻疹（CU）患者进行血浆代谢组学分析，并在144例患者的独立队列中验证结果。他们发现丙酮酸和马来酸水平较低与更高的疾病活动度和更差的抗组胺药治疗应答相关。此外，补充丙酮酸或马来酸在体外和体内均减轻IgE介导的MC活化。这些发现表明代谢改变可能不仅反映疾病活动度，还可能参与MC活化和治疗抵抗。
总之，肠道微生物群失调和代谢紊乱可能导致持续性全身炎症、MC活化改变和对常规抗组胺药治疗应答不足，可能促进难治性CSU的发生和维持。结合上述免疫失调，这些发现突显了难治性CSU的多因素性质，并强调需要针对传统组胺阻断之外的致病途径的治疗策略。
4. 新兴治疗方法
目前，难治性CSU尚无统一的国际治疗指南。奥马珠单抗仍是最广泛使用且相对成熟的治疗选择。然而，对奥马珠单抗疗效不佳或不耐受的患者的治疗选择有限。环孢素可作为替代方案，但其使用因安全性问题而受限。因此，难治性CSU的管理仍是临床挑战。
近年来，随着对疾病发病机制理解的深入，几种新型靶向治疗已经出现，为难治性CSU的治疗提供了新策略和潜在选择（表1）。
4.1. 白细胞介素抑制剂
最近一项纳入65例难治性CSU患者的研究证明IL-17A、IL-2和IL-4水平显著升高，伴有CCL11、IL-12、IFN-γ、CCL5和IL-33水平降低。这些发现表明难治性CSU中存在复杂的细胞因子失衡。难治性CSU中失调的细胞因子信号可能促进组胺介导途径之外的持续性炎症。此种改变的细胞因子环境为探索白细胞介素靶向治疗难治性CSU提供了生物学依据。
4.1.1. IL-4抑制剂
度普利尤单抗是一种靶向IL-4Rα的单克隆抗体，已获FDA批准用于治疗2岁及以上尽管接受H
1抗组胺药治疗仍存在症状的成人和儿童CSU患者。通过阻断IL-4和IL-13信号，度普利尤单抗可能调节Th2介导的炎症和嗜酸性粒细胞活化，因此可能为与2型炎症应答相关的难治性CSU提供治疗选择。
一项随机、双盲、III期试验纳入抗组胺药难治性患者，分为奥马珠单抗初治（n=138）或奥马珠单抗疗效不足/不耐受（n=108）组。度普利尤单抗联合H
1-抗组胺药与单用抗组胺药相比，显著改善奥马珠单抗初治患者的疾病活动度和瘙痒。然而，在奥马珠单抗疗效不足/不耐受患者中，度普利尤单抗治疗与安慰剂相比显著降低血清IgE水平（?63.0% vs. 0%）。尽管在第24周观察到UAS7评分下降趋势，但分类疗效终点包括UAS7≤6（p=0.3107）和UAS7=0（p=0.8373）与安慰剂相比未达到统计学显著性。
一项日本研究纳入12例对奥马珠单抗应答不足的CSU患者。度普利尤单抗治疗4个月后，所有患者血清IgE水平显著降低。3例患者达到临床应答（UCT评分≥12），而9例无改善，包括4例疾病加重。度普利尤单抗应答者与无应答者在基线UCT评分、血清IgE水平、嗜酸性粒细胞计数或嗜碱性粒细胞计数方面未观察到显著差异。有趣的是，在约三分之一的度普利尤单抗无应答组中，重新引入奥马珠单抗后达到疾病控制。研究人员推测这种“奥马珠单抗再致敏”现象可能归因于度普利尤单抗介导的Th2炎症抑制和血清IgE水平降低，这可能降低效应细胞上FcεRI表达，从而增强后续奥马珠单抗的疗效。另一份涉及6例难治性CSU患者的报告显示，4例患者在度普利尤单抗治疗后达到疾病控制，缓解持续长达22个月。因此，奥马珠单抗再致敏的另一种可能解释是度普利尤单抗的持续治疗效果，即残留的度普利尤单抗活性与奥马珠单抗联合可能发挥协同效应。鉴于这些研究样本量小且应答率不完全，这些假设仍为推测性的。度普利尤单抗的疗效似乎具有异质性，需要更大规模的研究来确定哪些患者最可能从度普利尤单抗治疗中获益。
4.1.2. IL-5抑制剂
MCs、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞均表达IL-5受体，IL-5在嗜酸性粒细胞募集和存活中发挥关键作用。IL-5驱动的嗜酸性粒细胞浸润可能延长CSU中风团和血管性水肿的持续时间。
贝那利珠单抗是一种靶向IL-5受体α的单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性快速耗竭嗜酸性粒细胞并降低嗜碱性粒细胞计数。在一项纳入155例抗组胺药难治性CSU患者的IIb期试验（NCT04612725）中，贝那利珠单抗显著降低嗜酸性粒细胞计数，但未产生显著的临床症状改善（如瘙痒）。这提示单纯耗竭嗜酸性粒细胞不足以控制CSU进展。
美泊利单抗是另一种靶向IL-5的单克隆抗体，已获批用于严重嗜酸性哮喘和高嗜酸性综合征。一份涉及3例哮喘合并CSU患者的病例报告显示，首剂后荨麻疹近乎完全缓解（UCT≥15），缓解持续6个月。一项I期试验（NCT03494881）正在进行以进一步研究其在CSU中的作用。
4.1.3. IL-17抑制剂
已有报道难治性CSU患者血清IL-17水平升高，提示IL-17介导的炎症可能参与疾病活动，为IL-17靶向治疗提供了潜在依据。Sabag等对8例难治性CSU患者给予司库奇尤单抗（150mg每周一次共4周，然后每两周一次）。UAS7评分在1个月和3个月分别下降55%和82%，支持IL-17作为潜在治疗靶点。然而，需要更大规模的试验来验证疗效和安全性。
4.2. 胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）抑制剂
TSLP是一种上皮来源的细胞因子，通过作用于树突状细胞和T细胞启动和放大2型炎症。TSLP表达在CSU皮损中显著上调，并与疾病严重程度和Th2细胞因子表达相关。
Tezepelumab是一种阻断TSLP-受体结合的单克隆抗体，在一项纳入183例难治性CSU患者的IIb期试验（NCT04833855）中进行了评估。在第16周，与安慰剂相比UAS7改善未达到统计学显著性。然而，在第32周（治疗后），观察到持续改善，特别是在抗IgE初治、基线IgE低（<40 IU/mL）和病程长（≥3年）的患者中。Tezepelumab还降低部分患者血清IL-5和IL-13水平以及嗜酸性粒细胞计数，且改善在停药后持续存在，提示潜在的长期疾病修饰效应。
4.3. 靶向MCs
CSU的体征和症状主要由皮肤MCs驱动，伴有血管舒张、血浆外渗、效应细胞募集至病变部位以及炎症介质如组胺、PAF和细胞因子对感觉神经的激活。因此，靶向MCs在难治性CSU的治疗中尤为重要。
4.3.1. 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂
BTK表达于MCs、B细胞和嗜碱性粒细胞。它参与B细胞中自身抗体的产生，并作为FcεRI介导信号的下游效应器，导致MC脱颗粒和组胺释放，从而参与MCs中IgE/IgG介导的信号通路。BTK抑制剂与其非活性形式的BTK结合，抑制MC脱颗粒并产生快速持久的抗炎效应。因此，BTK抑制可能代表难治性CSU的一种有前景的治疗方法。目前，研究最广泛的新兴BTK抑制剂是瑞美布鲁替尼和利扎布鲁替尼。
瑞美布鲁替尼是一种获FDA批准的口服BTK抑制剂，用于治疗尽管接受H
1抗组胺药治疗仍存在症状的成人CSU患者。在两项纳入925例难治性CSU患者的研究（NCT05030311和NCT05032157）中，与安慰剂相比，瑞美布鲁替尼组UAS7评分显著降低，UAS7≤6的比率更高（REMIX-1：49.8% vs. 24.8%；REMIX-2：46.8% vs. 19.6%）。不良事件发生率相似，但瘀点在接受瑞美布鲁替尼治疗者中更常见（3.8% vs. 0.3%）。
利扎布鲁替尼正在进行IIb期研究（NCT05107115），在1200mg/天剂量下显著改善主要和次要终点，包括第12周的瘙痒、风团减少和UAS7评分。无论既往是否使用奥马珠单抗，疗效一致。它还降低抗TPO IgG和抗FcεRI IgG自身抗体，提示在IIb型CSU中特别获益。治疗与可溶性MRGPRX2和IL-31水平降低相关，两者均与CSU严重程度相关。
4.3.2. 靶向MRGPRX2
MRGPRX2介导IgE非依赖性MC活化。其在CSU皮损中表达升高。沉积在CSU皮损中的嗜酸性粒细胞来源的MBP和EPO也可激活MRGPRX2并诱导脱颗粒。正在开发的药物包括EP262和EVO756；EP262因安全性问题已终止，而EVO756处于I期试验中。
4.3.3. 抗KIT抗体
MC的发育、迁移和存活依赖于SCF与KIT（CD117）受体的结合。Barzolvolimab是一种靶向KIT的单克隆抗体，诱导MC凋亡和耗竭。
在一项纳入74例难治性CSU患者的Ib期试验（NCT04538794）中，barzolvolimab（≥1.5mg/kg）快速且持久地改善症状，无论既往奥马珠单抗应答如何。在12周内，71%达到疾病良好控制（UAS7≤6），57%达到完全缓解（UAS7=0）。常见不良事件包括轻度发色改变和短暂性中性粒细胞减少。III期试验（NCT06445023和NCT06455202）正在进行中。
4.4. Janus激酶（JAK）抑制剂
JAK家族介导多种炎症细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-31和IFN-γ）的信号传导。JAK抑制剂阻断这些途径，同时抑制多种炎症级联。它们在特应性皮炎、白癜风、斑秃和银屑病等皮肤病中已显示疗效。
然而，支持其在难治性CSU中使用的证据仍然有限。当前数据主要来自小型病例系列和超说明书使用，而非随机对照试验。阿布昔替尼是一种选择性JAK1抑制剂，在6例难治性CSU病例中进行了测试；5例在100mg/天剂量下达到完全疾病控制，1例显示明显改善。同样，托法替布一种JAK1/3抑制剂，在4例难治性CSU患者中改善症状且耐受性可接受。TLL018是一种JAK1/TYK2抑制剂，已完成I期试验（NCT05373355），正在进行进一步研究（NCT06396026）。
尽管这些初步观察提示潜在获益，但极小的样本量和缺乏对照研究设计大大限制了这些发现的强度。
总之，除瑞美布鲁替尼外（目前临床证据最为全面），大多数难治性CSU的新兴生物制剂仍处于探索性或临床试验阶段。因此，治疗期间应密切关注药物相关不良事件和副作用。
白细胞介素靶向治疗，如度普利尤单抗、贝那利珠单抗和美泊利单抗，通常与轻度不良事件相关，主要为注射部位红斑。BTK抑制剂包括瑞美布鲁替尼和利扎布鲁替尼，主要引起瘀点（似乎与血小板减少无关）或短暂性胃肠道症状。KIT靶向治疗barzolvolimab可能因对黑素细胞的影响而引起发色改变。同时，JAK抑制剂可能携带更高的感染和血栓栓塞事件风险，强调适当患者选择和安全监测的重要性。
相比之下，难治性CSU的常规二线治疗如环孢素和甲氨蝶呤与不良反应相关，包括胃肠道反应、骨髓抑制、高血压、肾功能损害、头痛和多毛症，其中许多呈剂量依赖性。
重要的是，这些新兴治疗与常规免疫抑制治疗之间的直接和长期比较安全性数据仍然有限。安全性特征应在现有证据、治疗持续时间、患者特征和个体危险因素的背景下进行解读。然而，疗效与不良反应之间的平衡以及最合适药物和剂量的选择，仍需要根据每位患者的病情进行个体化临床决策。
5. 结论
难治性CSU是一种复杂且异质的病症，以严重和持续的症状为特征，通常与显著的心理困扰和社会经济负担相关。尽管存在多种治疗选择，一部分患者仍控制不佳。当前治疗缺乏强有力的高质量证据，超说明书使用带来额外挑战。
未来研究应集中于大型、设计良好的临床试验，以验证难治性CSU常规和新兴治疗的疗效和安全性。此类研究对于推进精准和个体化治疗方法至关重要。
