《Mechanisms of Ageing and Development》：Aging-associated loss of CPEB4 impairs mitochondrial adaptation and promotes stress-induced senescence in alveolar type II cells
编辑推荐：
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衰老使AT2细胞容易受到应激诱导的衰老
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线粒体功能障碍将衰老与应激相关的衰老联系起来
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衰老使AT2细胞容易受到应激诱导的衰老
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线粒体功能障碍将衰老与应激相关的衰老联系起来
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CPEB4保护肺泡上皮细胞中的线粒体适应性
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TP53INP2介导CPEB4在应激下的保护作用
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CPEB4–TP53INP2轴是肺部衰老的潜在治疗靶点
引言
衰老与肺修复能力的逐渐下降和对损伤的敏感性增加有关（Rubenfeld等人，2005年；Schneider等人，2021年）。对人和小鼠肺的单细胞转录组分析一致表明，肺泡II型（AT2）上皮细胞是受衰老影响最严重的细胞类型之一（Angelidis等人，2019年；De Man等人，2026年；Jia等人，2023年）。作为肺泡上皮的潜在前体细胞，AT2细胞在维持肺泡稳态和驱动上皮再生中起着核心作用（Barkauskas等人，2013年）；然而，它们的再生能力会随着年龄的增长而减弱，并且暴露于应激后进一步恶化（Han等人，2023年；Jia等人，2023年；Watson等人，2020年；Yazicioglu等人，2020年）。
细胞衰老越来越多地被认为是一种与应激相关的细胞状态，当适应性反应无法维持稳态时就会发生（Childs等人，2017年；Gasek等人，2021年；Gorgoulis等人，2019年）。值得注意的是，衰老细胞仅占组织的一小部分（Wang等人，2021年），仅它们的数量增加并不能完全解释与年龄相关的功能衰退。最近对人肺衰老的单细胞分析表明，衰老的特点是细胞稳定性的逐渐丧失，这表现为转录变异性的增加和上皮细胞状态的改变（De Man等人，2026年；Jia等人，2023年）。这些观察结果表明，衰老主要损害了AT2细胞适应应激的能力，从而增加了它们在受伤后出现衰老和功能下降的风险。
应激韧性与其说与线粒体稳态无关，不如说是紧密相关的。除了其经典的代谢功能外，线粒体还是整合氧化应激、炎症信号和与衰老相关的反应的中心枢纽（Hall-Younger和Tait，2025年）。在AT2细胞中，线粒体的完整性对于上皮再生和应激适应至关重要（Bueno等人，2015年；Karim等人，2022年），而线粒体质量控制机制的破坏、活性氧（ROS）的过度积累以及线粒体自噬功能的受损都与上皮功能障碍和细胞衰老有关（Bueno等人，2015年；Miwa等人，2022年；Shan等人，2025年；Wang等人，2023年）。新的证据进一步表明，增强应激韧性和维持线粒体稳态可以保护组织功能并延长生物体的寿命（Guo等人，2026年）。
转录后调控为协调细胞对应激的反应提供了一种快速而灵活的机制（Choquet等人，2025年；Chua等人，2020年）。CPEB4（细胞质多聚腺苷酸化元件结合蛋白4）是一种参与应激响应翻译调控的RNA结合蛋白，已被发现在多个系统中参与适应性应激反应和线粒体调控（Duran-Arque等人，2022年；Maillo等人，2017年）。然而，CPEB4是否有助于维持衰老AT2细胞中的线粒体稳态和应激韧性尚不明确。
在这里，我们研究了CPEB4在衰老过程中调节AT2细胞应激诱导的衰老中的作用。我们发现，在无应激条件下，AT2细胞主要保持非衰老状态，但在应激作用下则表现出更高的衰老敏感性。从机制上讲，CPEB4通过稳定TP53INP2（肿瘤蛋白p53诱导的核蛋白2）的mRNA来维持线粒体稳态，从而限制了应激诱导的衰老。总的来说，这些发现揭示了一个依赖CPEB4的调控轴，该轴通过在应激条件下维持线粒体稳态来保持AT2细胞的应激韧性。
章节摘要
动物和体内实验
所有动物实验均获得了北京大学第一医院动物伦理委员会的批准（批准编号J2023128），并按照机构关于实验室动物护理和使用的指南进行。特定的无特定病原体（SPF）雄性C57BL/6小鼠（年轻，2–3个月大；老年，23–24个月大）被饲养在标准条件下，具有12小时的光/暗周期、受控温度（22±2°C）和相对湿度50–60%，并可自由进食。
衰老增加了AT2细胞对应激相关衰老的敏感性
细胞衰老越来越多地被认为是一种由过度或未解决的应激引起的细胞状态。为了表征AT2细胞在衰老过程中的应激反应，我们分析了一个公开可用的单细胞RNA测序数据集（GSE155802），重点关注在基础条件和LPS处理条件下的AT2细胞（图1A-B）。在无应激条件下，Cdkn1a（p21）的表达仅限于部分AT2细胞，而Cdkn2a（p16）的表达极少，这表明大多数AT2细胞...
讨论
细胞衰老越来越多地被认为是一种与应激相关的细胞状态，当适应性反应无法维持稳态时就会发生。在本研究中，我们发现了一个CPEB4–TP53INP2调控轴，该轴在衰老过程中保护AT2细胞的线粒体应激韧性并限制应激相关的衰老。我们的发现支持这样一种模型：与衰老相关的上皮功能障碍不仅仅是由衰老细胞的积累引起的，而是由于...
伦理声明
本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究得到了北京大学第一医院动物伦理委员会的批准（批准编号J2023128）。
伦理批准
所有动物实验均获得了北京大学第一医院动物伦理委员会的批准（批准编号J2023128），并按照机构关于实验室动物护理和使用的指南进行。
资助
本工作得到了北京大学第一医院临床研究运营费用——跨学科临床研究项目（资助编号2024IR40）的支持。
CRediT作者贡献声明
李新怡：撰写——原始草稿、可视化、软件、方法论、研究、数据分析、概念化。 傅志芳：验证、数据分析、数据管理。 孙丹：撰写——审阅与编辑、验证。 金志伦：撰写——审阅与编辑、监督、项目管理、概念化。 焦洪梅：撰写——审阅与编辑、监督、资源获取。
致谢
图形摘要使用BioRender.com创建。
动物研究声明
所有动物实验均获得了北京大学第一医院动物伦理委员会的批准（批准编号J2023128），并按照机构关于实验室动物护理和使用的指南以及所有适用的国家法规进行。
- 李新怡 | 傅志芳 | 孙丹 | 焦洪梅
