《Journal of Neuroendocrinology》：Effects of glucagon-like peptide-1 analogs on prolactin levels: A secondary analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial
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催乳素（PRL）参与性功能的调节。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）被认为可调节奖赏相关过程，其作用超出对食欲的影响，包括性欲。在研究人员先前发表的关于度拉糖肽与性欲的随机母试验中，研究人员假设其对性欲的任何潜在影响可能涉及PRL浓度的变化。这
催乳素（PRL）参与性功能的调节。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）被认为可调节奖赏相关过程，其作用超出对食欲的影响，包括性欲。在研究人员先前发表的关于度拉糖肽与性欲的随机母试验中，研究人员假设其对性欲的任何潜在影响可能涉及PRL浓度的变化。这是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验的预设二次分析，纳入24名正常体重（BMI 18.5–25?kg/m2或BMI 25.1–30?kg/m2且腰围<102?cm）的健康性腺功能正常男性。PRL浓度是本分析的主要结局指标，在基线和度拉糖肽（1.5?mg皮下注射每周一次）及安慰剂治疗4周后测量，同时测量体重、食欲和性欲。参与者中位年龄为24.5岁（IQR [21.0, 29.0]），中位BMI为23.9?kg/m2（IQR [22.2, 25.0]）。治疗4周后，度拉糖肽组PRL水平变化为?31.1?mU/L（SD 87.0?mU/L），安慰剂组为+44.6?mU/L（SD 113.1?mU/L）（估计差异：?149.3?mU/L；95% CI：[?298.5, ?0.1]）。在度拉糖肽治疗下，PRL的降低与体重减轻呈弱相关（r = 0.25），超过一半的参与者（13/24）表现出PRL和食欲评分的平行下降。在性方面，研究人员未发现PRL水平与性欲之间存在关联。与安慰剂相比，4周的度拉糖肽治疗降低了健康男性的PRL浓度。这些发现可能指向GLP-1受体激活的更广泛的神经内分泌效应，值得进一步研究。试验注册：ClinicalTrials.gov NCT04687514。
研究背景与问题
催乳素（PRL）以其在泌乳中的作用而闻名，但也参与中枢神经系统功能调节，包括亲代行为刺激和性行为调控。PRL受体在下丘脑神经内分泌和生殖调节区域高度表达。性高潮后PRL水平的显著升高被认为有助于不应期并对后续性欲产生抑制作用，而慢性高催乳素血症则会抑制下丘脑-垂体-性腺轴并损害性功能。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）除了对食欲和代谢调节的既定作用外，积累的证据表明其对奖赏相关行为（如酒精或尼古丁消耗以及性欲）也有更广泛的影响。GLP-1信号与PRL调节之间存在功能性相互作用的生物学合理性，因为GLP-1受体在下丘脑和垂体的神经内分泌控制区域表达，可能影响PRL分泌。此前一项小型开放标签试点研究报告单次皮下注射艾塞那肽可降低PRL浓度，提示对PRL调节的直接或间接效应。然而，慢性GLP-1 RA暴露对PRL分泌的影响仍属未知。因此，研究人员旨在调查为期4周的度拉糖肽与安慰剂治疗对健康男性参与者PRL浓度的影响。
研究方法概述
本研究为DESIRE试验的预设二次分析，是一项在瑞士巴塞尔大学医院进行的单中心、随机、双盲、安慰剂对照交叉试验。纳入24名健康性腺功能正常男性（年龄18–50岁，BMI 18.5–30?kg/m2且腰围<102?cm，晨间总睾酮≥12?mmol/L，拥有活跃且满意的性生活）。排除标准包括存在任何可能干扰性功能或PRL的既往疾病、常规使用成瘾物质或药物。参与者按1:1随机分配至度拉糖肽或安慰剂顺序，采用密封信封揭盲法，参与者、研究者和护士保持盲态。度拉糖肽组首周接受0.75?mg/0.5?mL皮下注射，随后三周接受1.5?mg/0.5?mL；安慰剂组接受0.5?mL 0.9%氯化钠溶液。两治疗阶段间设有4周洗脱期。血液样本在严格标准化条件下采集（早晨8点空腹状态，静脉置管15分钟后采血以减少应激性PRL升高），通过自动化电化学发光免疫分析法（罗氏诊断COBAS e801）检测激素水平。主要分析采用混合效应模型，以PRL水平从基线到评估访视的变化值为因变量，以治疗分组、基线PRL水平、两者交互项及体重变化为固定效应，以参与者ID为随机截距。此外，采用Spearman相关系数分析PRL与体重、BMI、食欲、性欲及性活动的关联。
研究结果
3.1 参与者基线特征
2021年5月至2022年2月期间，24名参与者完成研究。中位年龄24.5岁（IQR 21.0–29.0），中位BMI 23.9?kg/m2（IQR 22.2–25.0）。66.7%报告性生活满意，33.3%非常满意。多数参与者（79.2%）每日至少经历一次性欲，所有参与者每周性活动频率超过一次。马萨诸塞州总医院性功能问卷（MGH-SFQ）平均得分为10.1（SD 0.9），代表正常性功能范围。
3.2 主要结局：催乳素浓度的变化
基线时两组PRL平均水平相当（度拉糖肽组333.7?mU/L，SD 99.8；安慰剂组328.2?mU/L，SD 105.1）。治疗4周后，度拉糖肽组PRL降至302.7?mU/L（SD 93.4），安慰剂组升至372.8?mU/L（SD 84.7）。经基线PRL水平、体重变化及治疗与基线PRL交互项调整后，度拉糖肽相对于安慰剂的PRL水平估计差异为?149.3?mU/L（95% CI：[?298.5, ?0.1]）。17名参与者度拉糖肽治疗后PRL降幅大于安慰剂，7名参与者相反，1名无差异。
3.3 次要结局
3.3.1 催乳素水平、体重与食欲
度拉糖肽治疗后，BMI和体重分别平均下降0.8?kg/m2和2.8?kg，安慰剂组基本稳定。基线PRL水平与基线体重呈弱正相关（r = 0.22），度拉糖肽组PRL降低与体重减轻呈弱正相关（r = 0.25），安慰剂组无有意义关联。度拉糖肽组多数参与者食欲评分下降（平均变化1.4，SD 1.0），安慰剂组无变化（0.0，SD 0.4）。13/24名参与者同时表现出PRL降低和食欲评分下降。
3.3.2 催乳素水平、性欲与性活动
两组基线MGH-SFQ得分相近（度拉糖肽组10.0，SD 1.4；安慰剂组10.4，SD 0.8），治疗4周后均无临床相关变化（分别为11.0和10.8）。性活动评分也无改变。基线PRL水平与性欲（r = ?0.09）及性活动（r = ?0.12）均无有意义相关性。由于两项参数在治疗期间均未变化，未进行变化值的相关分析。
讨论总结与结论翻译
讨论总结： 本二次分析显示，与安慰剂相比，4周度拉糖肽治疗后参与者PRL浓度较低。研究人员观察到PRL降低与体重减轻之间存在弱正相关，且度拉糖肽组PRL降低与食欲下降并行。此前仅少数研究探讨了GLP-1 RAs与PRL浓度及性欲的关系。本研究为GLP-1受体激动可能直接影响PRL调节提供了额外支持证据。未发现PRL浓度与性欲或性活动之间的关联，这可能受限于参与者基线性欲和功能变异度较小——所有参与者均报告正常性欲和高性活动水平，干预期间变化甚微。PRL还被认为参与食欲和能量平衡调节，食物摄入促进PRL分泌，而度拉糖肽治疗下较低的PRL水平伴随食欲下降，提示GLP-1 RAs的厌食效应可能与PRL信号调节有关。动物实验表明PRL过量会破坏食欲调节平衡导致摄食增加，高催乳素血症患者也观察到食欲亢进。研究优势在于严格的随机双盲安慰剂对照交叉设计减少了偏倚。局限性包括：样本量基于主研究性欲终点而非PRL分析设定；仅纳入健康男性，限制了向女性和肥胖人群的外推性；单时间点PRL测量可能无法完全反映激素波动；安慰剂组PRL升高可能是随机波动所致；尚不清楚PRL下降是直接的药理效应还是继发于体重减轻。
结论翻译： 经过4周治疗，与安慰剂相比，度拉糖肽组的参与者表现出更低的PRL水平。在基线和变化水平上均观察到PRL与体重的弱正相关，且在度拉糖肽治疗下，PRL水平较低的参与者倾向于报告更大的食欲减退。综合来看，这些发现提供了初步证据，表明GLP-1 RA可能调节PRL。这种GLP-1受体激活潜在的神经内分泌效应有待未来研究确认和进一步探索。
