《Molecular Ecology》：Early Metabolic Reprogramming in the Placenta Shapes Resilience to Gestational Hypoxia in High-Elevation Deer Mice
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环境高海拔地区的低氧与妊娠并发症发生率增加有关。哺乳动物对高海拔环境的进化适应在一定程度上通过改变胎盘功能来减轻这些并发症，从而影响晚期妊娠的胎儿生长潜力。为了探究胎盘适应缺氧的发育起源，研究人员将源自低海拔和高海拔种群的怀孕鹿鼠（Peromyscus man
环境高海拔地区的低氧与妊娠并发症发生率增加有关。哺乳动物对高海拔环境的进化适应在一定程度上通过改变胎盘功能来减轻这些并发症，从而影响晚期妊娠的胎儿生长潜力。为了探究胎盘适应缺氧的发育起源，研究人员将源自低海拔和高海拔种群的怀孕鹿鼠（Peromyscus maniculatus）分别置于常氧或缺氧（相当于4300?m）环境中进行驯化，并对胎儿胎盘的形态结构和转录组进行了表征。研究表明，妊娠缺氧诱导了易感的低地小鼠胎盘转录组的重塑，但在高地小鼠中并未发生。这种转录可塑性的一部分表现为遗传同化（genetic assimilation），即高海拔胎盘表达了低海拔个体在缺氧诱导下才达到的表达水平。然而，研究人员也发现证据表明，高海拔小鼠逆转了部分祖先低地对缺氧的反应。具体而言，妊娠缺氧倾向于抑制低地小鼠胎盘的代谢通路，而这些反应在高地小鼠中被减弱。这一分化主要集中在线粒体代谢通路上。更广泛地说，研究表明，胎盘内既有的种群水平组成性差异以及对祖先可塑性的重塑共同在一个稳定的转录网络架构内调控基因表达。研究结果指出，发育中的胎盘对缺氧的代谢反应是一个早期且具有发育特异性的功能性靶点，很可能导致了人类及其他哺乳动物与妊娠缺氧相关的病理变化。
一、研究背景与科学问题
高海拔环境对生物构成持续的非生物胁迫，其中低氧（hypoxia）尤为关键。尽管已有大量研究揭示了高海拔土著人群在运动生理学方面的适应性机制，但对生殖适应的理解却相对滞后。在人类中，高海拔妊娠常伴随出生体重下降及围产期死亡率升高，而安第斯人和藏人等遗传适应人群则表现出一定保护作用。胎盘作为决定胎儿生长潜力的关键器官，其功能主要在妊娠早期建立，但其对缺氧的早期响应机制尚不清楚。因此，阐明胎盘在发育早期如何感知并响应缺氧，对于揭示妊娠并发症的发生机制及适应性恢复力具有重要意义。
二、研究内容与主要结论
为探究高海拔适应是否重塑了胎盘早期发育过程中的缺氧敏感性，研究人员采用北美鹿鼠（Peromyscus maniculatus）作为比较模型，将源自低海拔（密歇根州安阿伯市，256?m）和高海拔（科罗拉多州蓝天山，4347?m）种群的怀孕雌鼠于妊娠第1.5天分别暴露于常氧或模拟海拔4300?m的低压缺氧环境中，并在妊娠早期（第13.5–14.5天）采集胎盘进行分析。研究发现：
（1）高海拔小鼠胎盘在发育早期即拥有更大的胎儿血管空间，这种结构差异不依赖于缺氧处理，表明其由遗传因素驱动；
（2）转录组分析显示，低地小鼠胎盘对缺氧表现出广泛的转录可塑性，而高地小鼠胎盘则基本丧失了对缺氧的转录响应，多数缺氧敏感基因在高地小鼠中呈现出遗传同化（genetic assimilation）模式——即在常氧条件下即表达低地小鼠在缺氧时才诱导的水平；
（3）基因集富集分析（GSEA）进一步揭示，低地小鼠胎盘在缺氧条件下表现出代谢通路的广泛抑制，包括氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）、脂肪酸代谢和MYC靶向等；而高地小鼠不仅未出现代谢抑制，反而上调了氧化磷酸化和DNA修复通路，同时下调了炎症反应和上皮-间充质转化等通路；
（4）加权基因共表达网络分析（WGCNA）表明，虽然两个种群之间有超过三分之一（7596个基因）的转录组存在显著差异，但共表达网络架构高度保守；其中与线粒体功能相关的模块E显著富集了种群与缺氧交互作用的差异表达基因，指向线粒体代谢是适应性分化的关键靶点。
三、关键技术方法
研究人员主要采用了以下关键技术：①利用免疫荧光组织化学染色结合定量图像分析技术，评估胎盘迷宫区（labyrinth zone）面积及胎儿血管面积；②基于PacBio Iso-Seq长读长测序数据对鹿鼠基因组注释进行更新，以提升转录本识别的准确性；③对早期妊娠胎盘进行链特异性RNA测序（RNA-seq），并通过方差划分混合效应模型（variancePartition::dream）鉴定差异表达基因；④采用基因集富集分析（GSEA）识别受缺氧调控的信号通路；⑤运用加权基因共表达网络分析（WGCNA）构建种群特异的基因共表达网络，并通过模块保存性分析（module preservation analysis）评估网络架构的跨种群保守性。
四、研究结果详述
3.1 高海拔小鼠胎盘在发育早期拥有更丰富的胎儿血管空间
通过免疫荧光染色对早期胎盘迷宫区和胎儿血管进行定量分析发现，高海拔小鼠胎盘的胎儿血管面积（无论是绝对值还是占迷宫区的比例）均显著大于低海拔小鼠，而迷宫区总面积无显著差异。缺氧处理对上述结构参数均无显著影响，提示高海拔种群在胎儿血管发育方面存在遗传驱动的结构性优势。
3.2 低地小鼠的缺氧敏感基因表达在高地小鼠中被广泛同化
全转录组分析共鉴定出149个对缺氧响应的差异表达基因，其中仅有28个基因表现出显著的种群与处理交互作用，均为低地小鼠中缺氧下调而高地小鼠中缺氧上调的模式。值得注意的是，在121个主效应显著的处理响应基因中，绝大多数仅在低地小鼠中表现出缺氧响应，而在高地小鼠中表达水平稳定维持在低地小鼠缺氧诱导后的水平，符合遗传同化特征。这一现象在中期妊娠的成熟胎盘迷路区并不明显，提示其为早期妊娠特有的发育窗口。
3.3 通路分析揭示种群特异的缺氧响应
GSEA结果显示，低地小鼠中18条通路对缺氧显著响应，主要包括代谢抑制（如氧化磷酸化、脂肪酸代谢、蛋白质分泌）和MYC靶向下调；高地小鼠中29条通路显著响应，其中氧化磷酸化、DNA修复和MYC靶向上调，而炎症反应、干扰素γ应答和凋亡通路下调。两个种群共享6条响应通路，但其中氧化磷酸化、MYC靶向和DNA修复的方向相反，凸显了代谢调控的分化。在DNA修复通路的先导基因中鉴定到处于正选择下的Rrm2b基因，其编码核糖核苷酸还原酶小亚基，可能通过影响线粒体DNA复制参与适应性分化。
3.4 种群来源对胎盘转录组产生广泛且持续的影响
在早期妊娠中，超过三分之一的转录组（7596个基因）在两个种群之间存在差异表达，其中4380个基因的差异持续至中期妊娠，约86%维持相同的表达方向。尽管差异规模巨大，但功能富集分析未能识别出高度一致的功能类别，提示种群间的转录差异可能源于广泛的调控“微调”而非特定功能的集中改变。
3.5 种群在稳定的转录网络框架内进行“微调”
WGCNA在两个种群中各鉴定出12个共表达模块，模块保存性分析显示所有模块均具有中等以上保存度，其中10个模块高度保存（Zsummary>10）。这表明强烈的种群间差异表达并未破坏基本的基因网络架构。有趣的是，与RNA加工和免疫功能相关的模块对缺氧和种群差异均表现出显著的“抗扰动”特性（即被耗竭），而与线粒体膜相关的模块E则显著富集了交互作用和缺氧响应的差异表达基因，成为理解胎盘代谢适应性分化的核心候选模块。
五、讨论与结论
研究人员指出，高海拔鹿鼠保护胎儿生长的机制至少部分源于早期妊娠阶段胎盘转录组和结构的预先调整。低地小鼠胎盘在缺氧下表现出的代谢抑制，在高地小鼠中被逆转或消除，尤其是线粒体氧化磷酸化通路的差异响应，提示代谢重编程而非单纯的低氧本身可能是决定妊娠结局的关键近因。遗传同化现象在早期而非晚期妊娠中出现，可能反映了低氧在胎盘不同发育阶段的差异性生物学意义——早期低氧是正常发育信号，而晚期低氧则代表功能障碍。研究结论强调，胎盘代谢的早期转录重编程是高海拔适应的重要发育靶点，未来需要通过线粒体呼吸功能测定、代谢物谱分析和母体心血管功能表征等手段进行功能验证。
