GPR87在LUAD细胞中激活NF-κB信号通路，促进巨噬细胞的M2极化

《Mutation Research - Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis》：GPR87 Activates the NF-κB Signal in LUAD Cells to Promote M2 Polarization of Macrophages

　　

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  GPR87在肺腺癌中异常过度表达，突显了其作为肺腺癌致癌驱动因素的关键作用；
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  GPR87激活NF-κB信号通路，促进肺腺癌细胞的恶性转化；
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  GPR87/NF-κB信号轴可驱动巨噬细胞极化为M2型，并重塑肿瘤微环境。

引言

肺癌（LC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。在其各种病理亚型中，肺腺癌（LUAD）最为常见，约占所有肺癌病例的35%-40% [1]。免疫疗法为LUAD提供了显著的治疗效果。然而，由肿瘤异质性引起的复发和药物耐药性仍然限制了其临床应用 [2]。因此，迫切需要开发更优化的LUAD治疗策略。

GPR87基因位于人类3号染色体3q24区域，其编码的蛋白质具有典型的G蛋白偶联受体结构，包括细胞外N端、三个细胞外环、七个跨膜螺旋和疏水区域，以及细胞内C端和三个细胞内环 [3]。作为信号转导的关键分子，GPR87在细胞外信号（如激素、神经递质和趋化因子）与细胞内反应之间起桥梁作用，调节细胞的多种生理功能 [4]。GPR87在多种恶性肿瘤的细胞表面过度表达，对肿瘤细胞的存活至关重要 [5][6]。以LUAD为例，GPR87激活cAMP/PKA/CREB通路，介导组蛋白乳酸化驱动的糖酵解正反馈循环，促进肿瘤进展和转移 [7]。据报道，GPR87表达升高与LUAD患者的总体生存期、无进展间隔和疾病特异性生存期较差密切相关，表明其可作为LUAD的预后生物标志物 [8]。然而，GPR87在重塑LUAD肿瘤微环境（TME）中的作用尚不清楚。

NF-κB在细胞核内作为重要的核转录因子（TF）发挥作用 [9]，深度参与疾病的发生和发展。它可通过驱动促炎因子的释放参与炎症过程，同时促进肿瘤细胞的生长和TME的重组 [10]。在肝细胞癌中，激活的NF-κB与STAT3形成信号轴，引发线粒体功能障碍，抑制凋亡蛋白的表达并促进AFP的产生，协同诱导代谢重编程，从而促进肿瘤发展 [11]。目前，GPR87与NF-κB信号通路之间的联系尚未得到充分研究。唯一的发现是，在胰腺癌（PC）中，GPR87通过NF-κB通路增强侵袭性 [12]。

在LUAD的TME中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是最丰富的免疫细胞群体之一。临床研究表明，TAMs的高浸润密度与LUAD患者的不良临床结果密切相关 [13][14]。TAMs表现出显著的表型可塑性，在不同周围刺激下极化为M1型（促炎）或M2型（抗炎）表型 [15]。M2型巨噬细胞，也称为替代激活的巨噬细胞，主要由Th2型细胞因子（IL-4、IL-13和IL-10）诱导，其特征是表面标志物CD206和CD163的高表达，以及分泌免疫抑制因子（包括IL-10、TGF-β、CCL18和CCL22）。在TME中，M2型巨噬细胞通过促进免疫逃逸、血管生成、组织重塑和肿瘤转移而具有促肿瘤作用 [16][17]。多项研究表明，NF-κB信号通路的激活可以促进巨噬细胞向M2表型极化 [18][19][20]。鉴于GPR87在PC中激活NF-κB信号通路的能力 [21]，本研究推断GPR87可能通过NF-κB轴调节LUAD中的M2型巨噬细胞极化；然而，这一机制尚未得到证实，GPR87与M2型巨噬细胞极化之间的联系仍不清楚。

我们发现GPR87在LUAD中显著上调，并与NF-κB通路的激活相关。这一信号级联的激活驱动巨噬细胞向M2型极化，进而有助于形成免疫抑制性的TME。这些发现突显了GPR87在TME中的关键调节作用，并为开发针对GPR87-NF-κB轴的肿瘤免疫治疗策略提供了新的理论基础。

章节摘要

生物信息学分析

从癌症基因组图谱（TCGA）数据库中获取了LUAD的mRNA表达谱 [22]。通过设置筛选阈值|logFC| > 1.0和FDR < 0.05，对正常队列（n = 59）和肿瘤队列（n = 539）进行了差异基因表达分析，从而生成差异表达基因矩阵。随后从该矩阵中提取了GPR87的组特异性表达数据。此外，还分析了GPR87的总体生存（OS）和预后意义

GPR87在LUAD中高度上调，与不良预后相关

为了探究LUAD中的GPR87水平，首先分析了TCGA-LUAD队列的数据。检测到肿瘤组织和相邻正常组织之间的GPR87表达存在统计学差异。具体而言，GPR87在LUAD组织中的表达显著上调（图1A），提示其在LUAD发病机制中的潜在作用。随后进行了Kaplan-Meier生存分析，患者根据中位GPR87表达水平（高表达和低表达）进行分组

讨论

本研究采用多模态实验方法系统地研究了GPR87在LUAD中的表达谱和调节机制，揭示了其在肿瘤进展中的关键作用，以及其与NF-κB通路和M2型巨噬细胞极化的相互作用。作为GPCR超家族的成员，GPR87调节细胞过程，使其成为致癌过程中的重要因素。早期研究已将GPR87列为五个显著

伦理批准

实验在右江民族医科大学伦理委员会的批准下进行。本研究得到了百色人民医院伦理委员会的批准（批准编号：LX2026051301），由于这是一项回顾性观察性研究，使用的是去标识化的临床样本，无需额外收集样本，也不会干扰患者的诊断或治疗，因此风险属于最低风险，且不涉及信息披露

数据可用性

本研究的支持数据可在合理请求时从通讯作者处获取。

利益冲突

作者没有需要声明的利益冲突。

资助

广西自然科学基金联合特别项目（2025JJH140311）。

作者声明

不适用

CRediT作者贡献声明

杜朝阳：验证、监督、软件、实验、数据管理。魏凤娟：撰写 – 审稿与编辑、验证、资源支持、实验、数据管理。黄欣：撰写 – 审稿与编辑、监督、软件、方法学、实验、数据管理。卢美阳：撰写 – 审稿与编辑、验证、资源支持、实验、数据分析。黄胜武：验证、软件管理、项目协调、资金获取、数据分析。

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

魏唐|唐晓春|黄晓娟|雷冰|黄秀倩|魏凤娟|杜朝阳|卢美阳|黄欣|黄胜武