脊髓小脑性共济失调3型感觉神经元早期广泛退化的多模态研究

《Movement Disorders》：Early and Extensive Degeneration of Sensory Neurons in Spinocerebellar Ataxia Type 3

　　

背景：尸检研究显示脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）患者周围神经系统（PNS）存在显著退化。尽管PNS受累加速了整体共济失调进展，但用于治疗试验的PNS生物标志物仍然缺乏，且对相关临床表现的机制理解尚不完整。 目的：研究人员采用多模态方法，在整个SCA3病程中对周围感觉神经系统退化进行表征和量化。 方法：本研究纳入40名SCA3突变携带者，包括10名共济失调前期个体。将详细的共济失调和神经病变严重程度临床评估与高分辨率神经超声及电生理检查相结合，评估上肢和下肢神经的横截面积（CSAs）及感觉动作电位波幅。 结果：97%的共济失调期个体和50%的共济失调前期个体至少有一条神经存在感觉轴突丢失。超声检查显示所有参与者在至少两条神经的一个或多个测量部位出现CSA减小。上肢神经比腓肠神经更常受累，支持一种广泛的、非长度依赖性的轴突损伤模式。感觉轴突丢失的程度与共济失调严重程度、估计病程以及患者报告的日常生活活动能力相关。 结论：SCA3中周围感觉神经系统异常高度普遍，在共济失调发作前即已出现，并能反映疾病严重程度。电生理与超声特征的联合提示背根神经节（DRG）的早期受累，凸显了SCA3中一个被低估的感觉性共济失调来源。有必要开展纵向研究以验证这些指标的生物标志物潜力。? 2026作者。《运动障碍》由Wiley Periodicals LLC代表国际帕金森和运动障碍学会出版。

研究背景与科学问题

脊髓小脑性共济失调3型（Spinocerebellar Ataxia Type 3, SCA3）是全球最常见的常染色体显性遗传性共济失调之一。传统上SCA3被视为主要累及中枢神经系统（CNS）的进行性疾病，然而神经病理学研究已证实其周围神经和背根神经节（DRG）也存在广泛受累。临床上，感觉症状、腱反射消失和肌肉痉挛是最常见的非共济失调体征，而周围神经系统（PNS）结构的退化不仅增加了患者的额外负担，还通过加重感觉性共济失调从而加速整体共济失调的临床进展。

随着针对多聚谷氨酰胺共济失调的疾病修饰疗法临床试验即将展开，寻找可靠且敏感的生物标志物变得至关重要。既往研究多聚焦于CNS组分如脑桥和小脑体积、小脑脚微结构改变以及脊髓横截面积等。对于PNS的感觉神经受累，定量活体研究主要来自神经传导研究（NCS），但关于感觉轴突丢失的模式及其与临床疾病严重程度的关联，各研究间存在差异。目前尚不完全清楚电生理异常究竟是源于感觉轴突本身的病变（即 dying-back 轴索病），还是反映了DRG退化后继发的周围感觉轴突丢失（即感觉神经元病）。此外，这些异常能否在共济失调前期个体中被检测到也不明确。

神经超声是一种无创、患者友好且动态的成像技术，广泛应用于卡压性神经病、炎性神经病和外伤性神经损伤的诊断。与这三类通常表现为局灶性神经增大的疾病不同，进行性神经CSA减小已被提出作为DRG退行性疾病的潜在影像学生物标志物。混合神经中超过90%的轴突计数由感觉纤维构成。近期在伴有小脑性共济失调、神经病变和前庭反射消失综合征（CANVAS）及SCA2患者中描述了病理性神经缩小现象。尽管有两例SCA3患者也发现了显著缩小的神经CSA，但样本量太小无法得出可靠结论。

因此，结合详细表型分析、电生理检查和高分辨率上下肢神经超声，本研究的主要目标是表征并量化SCA3全病程中的感觉PNS受累情况。具体而言，旨在探究该成像技术能否检测到SCA3患者神经CSA减小，以及此类异常是否与相关临床指标相关联。由于临床评估可能在共济失调发作前就已显示出细微的感觉体征，研究也纳入了共济失调前期个体以评估早期的神经生理学和影像学关联。最后，研究检验了神经超声是否能在无电生理证据表明感觉轴突丢失的受试者中检测到异常，反之亦然。

关键技术方法

1. 1.
   参与者招募与分组：研究对象来源于荷兰Radboud大学医学中心神经内科与临床神经生理学科。纳入标准包括携带致病性ATXN3基因重复扩增、年龄≥18岁且能提供知情同意。根据共济失调评估与评定量表（SARA）评分，小于3分者分为共济失调前期突变携带者，大于等于3分者为共济失调期突变携带者。排除标准为合并其他可能诱发神经病的疾病史（如糖尿病、干燥综合征、慢性酒精滥用或细胞毒性药物暴露史）。
2. 2.
   临床评估：由同一位神经科医生进行标准化临床检查，使用SARA量表评定共济失调严重程度，使用临床版总神经病变评分（TNSc）评定周围神经病变严重程度，并使用Friedreich共济失调评定量表的日常生活活动部分（FARS-ADL）评估功能损害。估计病程通过预测发病年龄与实际评估年龄之差计算。
3. 3.
   电生理研究：使用Nicolet EDX设备进行神经传导研究，测量正中神经、尺神经、桡浅神经和腓肠神经的基线-峰值感觉神经动作电位（SNAP）波幅，并与本地参考值比较。计算腓肠/桡神经波幅比值（SRAR）以区分长度依赖性轴索病与非长度依赖性感觉神经元病。
4. 4.
   神经超声：使用配备6-15 MHz线性探头的高分辨率超声设备，由三名经验丰富的技师盲法检查五条神经（正中神经、尺神经、桡浅神经、胫神经和腓肠神经）的多个位点，测量CSA并与大型荟萃分析的参考值比较。
5. 5.
   统计分析：使用Spearman相关系数评估NCS和超声参数与临床指标间的关联，并进行多变量回归分析，应用Benjamini-Hochberg程序控制错误发现率。

研究结果

参与者人口学特征

研究纳入来自38个家庭的30名共济失调期SCA3患者（平均年龄58.1岁，50%男性）和10名共济失调前期SCA3突变携带者（平均年龄42.4岁，50%男性）。共济失调前期个体平均处于预计发病前1.2年，共济失调期患者平均估计病程为14.7年。

临床评估

在共济失调组中，43%和57%的患者分别报告上肢和下肢感觉症状。体格检查显示83%的患者上下肢针刺觉异常，90%患者下肢振动觉受损。深部腱反射缺失最常见于踝反射（87%）。在共济失调前期组，10%的个体有手或脚的麻木/刺痛感，50%下肢针刺觉减退，70%下肢振动觉异常，30%踝反射和20%膝反射消失。

电生理研究

共济失调期患者79%的检查神经出现SNAP波幅降低，共济失调前期个体为38%。97%的共济失调期患者和50%的共济失调前期个体至少有一条神经存在电生理异常。共济失调期中，桡浅神经最常受影响（87%），其次为正中和尺神经。在34名NCS异常的个体中，32%的SRAR小于0.3提示远端轴索病，而68%的SRAR大于0.3提示非长度依赖性感觉神经元病。

神经超声

共济失调期患者78%的检查神经和共济失调前期个体86%的检查神经在一个或多个测量位点出现CSA减小。所有参与者均在至少两条神经的一个或多个位点存在CSA减小。正中神经和尺神经的CSA减小在上臂和前臂位点均很常见。超声在检测正中神经和尺神经异常方面比NCS更敏感，尤其是在共济失调前期个体中（60%-70%的个体超声异常但NCS正常）。

电生理与超声异常的比较

在两组中，高分辨率超声对正中神经和尺神经异常的检出率高于NCS。只有3%的共济失调期患者和0%的共济失调前期个体在上述神经中NCS异常而超声正常。相反，NCS在共济失调期患者中对较小的桡浅神经和腓肠神经异常检出率更高。

与疾病严重程度临床指标的相关性

正中、尺、桡浅和腓肠神经的SNAP波幅均与估计病程、SARA评分和FARS-ADL评分呈显著负相关。多变量回归分析证实这三个临床指标是SNAP波幅的独立预测因子。然而，神经CSA与任何临床参数均未发现关联，这很可能反映了形态学神经异常出现的早期性。

讨论总结与研究结论

本研究的四项主要发现可概括如下：第一，确认了共济失调期SCA3患者中PNS受累临床症状的频繁发生，且下肢深腱反射消失和振动觉异常在共济失调发作前即可观察到。第二，电生理检查显示几乎所有共济失调期患者和半数共济失调前期个体存在感觉轴突丢失，且多数呈现非长度依赖性模式，提示感觉神经元病。第三，高分辨率神经超声在所有共济失调前期和共济失调期SCA3突变携带者的至少两条神经中检测到CSA减小，提示DRG的早期受累。第四，虽然SNAP波幅与临床报告指标相关，但神经CSA未显示此类关联。

研究结论指出，SCA3中周围感觉神经系统异常高度普遍，在共济失调发作前即已出现，并能反映疾病严重程度。电生理与超声特征的联合提示DRG的早期受累，凸显了SCA3中一个被低估的感觉性共济失调来源。有必要开展纵向研究以验证这些影像学和神经生理学指标分别作为分期和监测生物标志物的潜力。