《NeuroImage》：Brain-heart decoupling in somatic depression: Desynchronization between salience network neuropsychological connectivity and heart rate variability
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背景：重性抑郁障碍（MDD）是一种以持续性情绪低落为特征的精神疾病，严重影响日常生活并给社会带来沉重负担。尽管MDD被视为一种"脑"疾病，但超过半数患者主诉"躯体"症状。以躯体症状为突出表现亚型的患者治疗反应较差、自杀行为风险增加且预后更差，然而其病理生理机制
背景：重性抑郁障碍（MDD）是一种以持续性情绪低落为特征的精神疾病，严重影响日常生活并给社会带来沉重负担。尽管MDD被视为一种"脑"疾病，但超过半数患者主诉"躯体"症状。以躯体症状为突出表现亚型的患者治疗反应较差、自杀行为风险增加且预后更差，然而其病理生理机制尚不明确，极大限制了靶向治疗的发展。内感受（interoception）是指感知、整合和调节内部生理状态（如心跳、呼吸、胃肠运动等）的能力，对生理稳态至关重要。内感受的神经基础主要涉及突显网络（SN），包括岛叶、前扣带回皮层（ACC）和丘脑。迷走神经与内感受密切相关，动物模型和人类研究共同表明迷走通路通过从孤束核（NTS）到岛叶/ACC的投射将外周生理状态传递至大脑。心率变异性（HRV）反映迷走神经活动，是自主神经系统（ANS）状态的标志物。尽管既往证据支持SN在HRV和内感受的神经生物学中发挥重要作用，但该网络与迷走活动相关的具体神经生理作用尚不清楚，且既往研究证据均基于非临床人群，尚无研究探讨以内感受受损为特征的躯体性抑郁中HRV与SN之间的联系。精神科表现由快速神经活动驱动，然而由于当代神经影像在空间和时间精度之间的持续张力，探索与病理状态相关的复杂神经交互仍具挑战性。脑磁图（MEG）在空间和时间分辨率上均提供优越性能，为映射精神疾病的波动性功能特征提供了变革性机会。本研究旨在探讨躯体性抑郁中与自主活动相关的神经关联，研究人员使用MEG研究SN的局部神经振荡以及SN与感觉运动网络（SMN）、默认模式网络（DMN）和额顶网络（FPN）的网络内和网络间功能连接，并进一步研究其与HRV的关联。基于内感受理论，研究人员提出脑-心解耦假说，推测伴有躯体症状的MDD患者相较于健康对照（HC）将表现出HRV降低以及HRV与SN神经振荡之间相关性减弱。
方法：共纳入453名个体，包括293名诊断为MDD的患者和160名HC。所有患者均因急性抑郁发作于2011年至2025年间在南京医科大学附属脑科医院住院。研究采用前瞻性设计，数据在整个研究期间使用标准化程序收集。为尽量减少药物混杂影响，研究纳入首次抑郁发作尚未接受治疗的患者，以及复发后至少六周内未使用任何抗精神病药、心境稳定剂或抗抑郁药的患者。每位参与者均接受迷你国际神经精神病学访谈（MINI）评估。纳入标准要求：右利手；年龄16至50岁；无重大躯体疾病（包括但不限于心血管疾病、糖尿病、癫痫、癌症、卒中或慢性自身免疫性疾病）；研究前六个月内未接受电休克治疗或任何类型的重复经颅磁刺激；入组前至少六周未使用抗精神病药、心境稳定剂和抗抑郁药。HC组要求：（1）直系亲属无精神健康诊断；（2）终生无DSM-IV轴I病理诊断；（3）无重大躯体共病；（4）无当前或既往物质滥用史。采用汉密尔顿抑郁量表17项（HAMD17）评估抑郁症状严重程度。躯体症状相关因子包括饮食障碍（胃肠症状和体重减轻条目）、睡眠障碍（入睡困难、睡眠不佳和早醒条目）及一般症状（躯体焦虑和一般症状条目）。根据Silverstein等人及研究人员既往工作的标准，MDD患者分为躯体症状组（SD）和无躯体症状组（NSD）。SD定义为MDD伴有以下症状中的三项或以上：饮食障碍、疲劳、睡眠障碍、不明原因呼吸困难、头痛或疼痛、体像不良。采用患者健康问卷-15（PHQ-15）进一步评估躯体症状严重程度。同时满足躯体症状数量（条目≥3）和严重程度（PHQ-15≥10）的患者纳入SD组。PHQ-15在此作为躯体症状严重程度的维度指标而非躯体症状障碍的诊断工具，SD/NSD分类反映MDD内的躯体症状负担，不应等同于共病躯体症状障碍。HC均无躯体症状（PHQ-15<10）。采用Sheehan残疾量表（SDS）评估患者社会功能。研究遵循国内监管机构和当地机构人类参与者研究委员会的伦理要求，遵守1975年赫尔辛基宣言（2008年修订）。南京医科大学附属脑科医院审查委员会批准了所有涉及人类志愿者的方法学程序（2011-KY027；2018-KY021；2021-KY021）。每位受试者在纳入前提供书面知情同意。采用Siemens Verio 3T MRI系统获取T1加权MRI数据（TR=1900 ms，TE=2.48 ms，翻转角=9°，层数=176，层厚=1 mm，体素大小=1×1×1 mm3，FOV=250×250 mm2），MRI数据用于控制MEG数据的源定位精度。使用CTF仪器（275传感器通道，时间分辨率1200 Hz）采集脑磁场。记录期间受试者仰卧静息，注视屏幕中央十字，保持完全清醒，避免刻意认知活动或入睡，持续五分钟。为实现MEG数据集与单独获取的解剖MRI之间的准确空间对齐，确定三个解剖标志：左右耳前点和鼻根。MEG采集期间参与者运动的接受阈值定义为平移不超过5毫米、旋转偏差低于2度。HRV数据来自MEG数据采集期间同步采集的心电图（ECG）信号，ECG信号使用放置在参与者手背和腕部最强脉搏波动位置的额外电极记录。使用FieldTrip在MATLAB中分析MEG数据，数据分为2秒段。原始MEG数据集最初切割为连续2秒时间窗，通过离散傅里叶变换滤波器减少50 Hz工频干扰，降采样至300 Hz，由训练有素的人员通过仔细视觉审查识别并剔除显示异常高波动幅度、信号轨迹突然跳变或肌肉活动污染的个别段或传感器通道。清洗阶段剔除的通道和试次总数在三个参与者队列间无统计学显著差异（通道，SD：4.31±1.81，NSD：4.53±1.72，HC：4.50±1.85；试次，SD：6.97±2.68，NSD：7.14±2.63，HC：7.08±3.40）。此外，采用独立成分分析有效去除眼动和心跳相关伪迹，剔除的独立成分数在三组间无显著差异（SD：2.60±1.20，NSD：2.38±1.15，HC：2.54±1.07）。使用基于每位参与者解剖MRI数据的单壳方法创建头模型，随后用于生成针对特定感兴趣区（ROI）质心的逆模型。分析Dos-160模板中定义区域的脑活动，使用线性约束最小方差波束成形器将传感器MEG数据映射到标准化6 mm网格源空间，通过将空间滤波器与每个网格点的传感器活动相乘获得脑源活动。共选择120个ROI进行进一步分析，涵盖SN、DMN、FPN和SMN内的区域。每个ROI的源活动使用半径为6 mm的球体生成，与相应的MNI中心坐标对齐。基于研究假设和频带特征，MEG数据分析集中于SN，包括高频（γ）功率、低频（θ）功能连接和低频相位-高频幅度耦合。使用多锥度方法-快速傅里叶变换估计50至80 Hz的SN γ频谱功率，然后在试次和区域上平均。分析前，原始测量值通过对数转换进行标准化以归一化分布。θ频带（4-8 Hz）内每对区域的相干系数用于表示功能连接强度，随后转换为Fisher z分数以增强正态性。然后计算SN内功能连接（intra-SN）以及SN与其他三个网络之间的连接（SN-DMN、SN-FPN、SN-SMN）。SN内PAC在4-8 Hz相位与50-80 Hz幅度之间提取，使用平均向量长度算法，该算法更抗噪声。ECG与MEG同步记录，采用Lead I配置，负极放置在右腕桡侧，正极放置在左腕桡侧，额外接地电极用于减少噪声。ECG通道以1000 Hz原始采样率采集，5分钟ECG段随后使用MNE-Python中基于FFT的重采样程序重采样至300 Hz（包括抗混叠滤波）。300 Hz分析速率在HRV分析推荐范围内。ECG处理在Python中使用NeuroKit2进行，信号使用默认NeuroKit2流程清洗，R峰使用NeuroKit算法检测。生成R峰叠加图用于视觉质量控制。从连续R峰计算RR间期并转换为毫秒，短于300 ms或长于2000 ms的间期被视为生理上不合理，设为缺失并通过线性插值替换。然后使用Malik准则识别异位或伪迹间期，连续RR间期差异超过20%的标记并线性插值。该程序产生用于HRV分析的伪迹校正NN间期序列。从NN间期之间的连续差异计算RMSSD，作为迷走介导HRV的时域测量。对于频域分析，NN间期序列以4 Hz线性插值，使用Welch方法（Hann窗）估计功率谱密度。LF和HF功率分别定义为0.04-0.15 Hz和0.15-0.40 Hz。HF主要反映常规呼吸频率范围内迷走介导的调制并受呼吸影响，而LF反映混合且依赖情境的自主影响，不应解释为交感活动的特定指标。RMSSD和HF作为互补的时域和频域测量分别分析，未同时进入同一统计模型。由于未记录呼吸，HF的呼吸影响无法量化，因此HF结果需谨慎解释。RMSSD、LF和HF值在后续统计分析中进行自然对数转换以改善分布正态性。采用单因素方差分析（ANOVA）比较三组（SD、NSD和HC）的连续人口学和临床变量，采用卡方检验比较分类变量（如性别和家族史）。对于两个患者组（SD vs. NSD），采用独立样本t检验比较疾病相关变量（病程、发作次数、SDS评分和排除躯体条目的HAMD-17评分）。鉴于检查了多个MEG衍生测量指标，对所有MEG测量的组间比较应用错误发现率（FDR）校正。为检验MEG测量与HRV之间的关系是否随疾病状态不同而变化，研究人员首先在各组内分别拟合线性回归模型（HC、NSD和SD），以HRV为因变量、MEG测量为预测变量，控制年龄、性别和教育程度。然后跨三组拟合汇总调节模型，包括MEG测量、疾病状态及其交互作用。为检验躯体症状严重程度是否以维度方式调节MEG测量-HRV关系，研究人员在全样本中拟合调节模型，以PHQ-15评分作为连续调节变量，包括MEG测量、PHQ-15及其交互作用，控制年龄、性别、教育和疾病状态。为可视化，生成带有拟合回归线和95%置信区间的散点图。所有分析在MATLAB中进行，统计显著性设定为双尾p<0.05。
结果：三组间性别和年龄无显著差异。此外，两个患者组间病程、发作次数、家族史、SDS评分或无躯体症状的HAMD-17评分无显著差异。患者教育水平低于HC。SD组HAMD17总分、PHQ-15及躯体症状三个因子评分均高于NSD组。SD组RMSSD（F=24.03，η2=0.138，P<0.001）、LF功率（F=14.53，η2=0.088，P<0.001）和HF功率（F=23.62，η2=0.136，P<0.001）均低于NSD组和HC。SD组和NSD组SN内γ功率均高于HC（F=8.11，η2=0.035，P<0.001）。SD组intra-SN θ连接（F=5.90，η2=0.026，P=0.003）、SN-DMN（F=6.81，η2=0.029，P=0.001）和SN-FPN（F=9.25，η2=0.039，P<0.001）θ连接均高于NSD组和HC。三组间θ-γ PAC无显著差异。intra-SN θ连接与疾病状态（SD vs HC）在RMSSD上存在显著交互作用（b=-3.06，t=-3.33，P<0.001）。该效应表现为：在HC样本中，RMSSD随intra-SN θ连接增高而增加，而SD组呈相反效应。NSD组该效应不显著（P=0.254）。躯体症状显著调节intra-SN θ连接与RMSSD之间的关系（b=-0.54，t=-3.34，P<0.001），表现为轻度躯体症状者intra-SN θ连接与RMSSD呈正相关，而躯体症状较重者无此关系，甚至呈现相反趋势。
讨论：本研究揭示了伴躯体症状的抑郁症患者脑-心相互作用的异常模式。研究人员利用MEG的高时空分辨率评估躯体性抑郁中SN的静息态神经活动。正如假说所预期，SD患者表现出较低的HRV。SN γ活动增高在NSD和SD组中均常见。SD个体表现出intra-SN和inter-SN的θ频带超连接模式。关键的是，尽管在HC中较高的SN θ连接与HRV增加相关，但在SD患者中这种相关性减弱甚至相反，表明SN与ANS的解耦。本研究仅发现伴有躯体症状的抑郁患者HRV降低，提示该亚型ANS调节能力受损，尤其是副交感张力降低。HRV降低表明迷走输出下降，导致行为不灵活和全因死亡率增加。最近一项关于精神障碍中HRV的荟萃分析伞状综述报告了躯体症状障碍和功能性躯体综合征的提示性证据，而MDD的证据较弱。本研究可能解释既往抑郁症心率变异性研究的不一致性，因为躯体症状是巨大的混杂因素。伴或不伴躯体症状的MDD患者均显示SN γ活动增高。SN异常在抑郁症病理生理机制中被广泛报道。SN的主要功能是在情绪体和躯体体的交界处检测和整合来自内外环境的信息。此外，SD个体表现出intra-SN和inter-SN的θ频带超连接模式。SN超连接导致内感受信号的异常整合，反映过度的内感受加工，表现为对身体不适的过度关注和适应调节困难。SN主要包括岛叶、ACC和丘脑。丘脑在加工和传递传入心脏感觉和伤害性信号至岛叶和ACC等高级脑区中发挥关键作用。岛叶是内感受的中心枢纽，参与多种内脏感觉和内脏运动功能。ACC是加工伤害性信息的关键脑区，整合情绪和认知信息以及内外感知线索。同时，SN协调其他脑网络（如DMN和FPN）的动态切换。FPN是认知控制的核心系统，负责下调负性情绪和躯体抱怨。SN与FPN之间的超连接可能反映认知资源的过度动员。DMN与自我参照加工相关，其与SN增强的功能连接使患者陷入自我关注的负性思维，促进对躯体症状的过度关注。在健康个体中，HRV（副交感张力）通常与SN的功能和结构相关。本研究中HC的RMSSD随intra-SN θ连接增高而增加，支持对内外部环境的动态适应。该结果与既往静息态fMRI发现一致，即SN的功能架构有助于心脏迷走控制。心跳感知与内感受和自我意识密切相关，被认为由岛叶维持，且这种感知程度受岛叶内部结构连接性的影响。相反，在SD患者中这种正相关变为负相关，可能源于内感受预测编码受损。SD中SN功能连接与HRV之间缺乏相关性可能表明ANS与SN的解耦，提示高级脑区无法通过自上而下的机制有效调节心脏功能。例如，一项研究发现ACC过度激活降低迷走张力和HRV。SN无法基于HRV波动准确预测生理状态导致对躯体信号的误解。同时，HRV降低（迷走功能减退）可能触发SN的代偿性过度激活。本研究结果与最近一项关于心境障碍内感受神经影像的系统综述一致，该综述确定岛叶是心脏感受、内脏感受、伤害感受和食欲域的核心功能障碍区域，背中岛叶活动与躯体化评分相关。fMRI文献主要表征大脑对内部信号的表征，而研究人员同步HRV测量将这些发现扩展至自主输出层面，表明在SD中突显网络不仅仅是异常激活，而是与心脏迷走调节解耦。这可能有助于调和MDD中不一致的HRV发现，因为躯体症状负担而非诊断似乎是脑-心耦合破坏的亚组指标。鉴于双相障碍内感受神经影像仍限于单项研究且现有样本量小且异质性大，未来工作应跨越诊断边界扩展此框架，并整合多模态成像与炎症和代谢标志物。本研究支持"脑-心轴"作为躯体性抑郁的治疗靶点。HRV生物反馈可能通过增加副交感张力间接调节SN活动并缓解躯体症状。靶向调节SN θ振荡的神经调控技术（如经颅磁刺激）可能恢复内感受平衡。应考虑若干局限性：首先，SN过度激活的潜在病因尚未确定，需要进一步的结构解剖研究探索结构与功能异常之间的关系。其次，本研究招募的患者已经历过抑郁发作。第三，脑-心相互作用只是脑-体交流的一个方面，血管系统、免疫系统、肠道、内分泌系统、生殖和代谢应被全面探索。结论：总之，本研究检查了躯体性抑郁中SN静息态神经活动和HRV如何改变，确定了MDD中由躯体症状严重程度调节的脑-心解耦特定模式。
研究背景：重性抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）是一种以持续性情绪低落为特征的精神疾病，严重影响患者日常生活并给社会带来沉重负担。尽管MDD被视为"脑"疾病，但超过半数患者主诉躯体症状，包括呼吸系统不适、失眠、体重减轻、食欲低下、头痛和胃肠道症状等。以躯体症状为突出表现的亚型患者治疗反应较差、自杀行为风险增加且预后更差，常因突出的躯体主诉就诊于非精神科导致误诊和治疗延迟，但其病理生理机制尚不明确，极大限制了靶向治疗的发展。内感受（interoception）是感知、整合和调节内部生理状态的能力，对生理稳态至关重要，其神经基础主要涉及突显网络（Salience Network, SN），包括岛叶、前扣带回皮层（Anterior Cingulate Cortex, ACC）和丘脑。迷走神经与内感受密切相关，迷走通路通过从孤束核（Nucleus of the Solitary Tract, NTS）到岛叶/ACC的投射将外周生理状态传递至大脑。心率变异性（Heart Rate Variability, HRV）反映迷走神经活动，是自主神经系统（Autonomic Nervous System, ANS）状态的标志物。尽管既往证据支持SN在HRV和内感受的神经生物学中发挥重要作用，但该网络与迷走活动相关的具体神经生理作用尚不清楚，且既往证据均基于非临床人群，尚无研究探讨以内感受受损为特征的躯体性抑郁中HRV与SN之间的联系。此外，精神科表现由快速神经活动驱动，但当代神经影像在空间和时间精度之间存在持续张力，脑磁图（Magnetoencephalography, MEG）在空间和时间分辨率上均提供优越性能，为映射精神疾病的波动性功能特征提供了变革性机会。因此，本研究旨在探讨躯体性抑郁中与自主活动相关的神经关联，使用MEG研究SN的局部神经振荡以及SN与感觉运动网络（Sensorimotor Network, SMN）、默认模式网络（Default Mode Network, DMN）和额顶网络（Fronto-Parietal Network, FPN）的网络内和网络间功能连接，并进一步研究其与HRV的关联。基于内感受理论，研究人员提出脑-心解耦假说，推测伴有躯体症状的MDD患者相较于健康对照（Healthy Controls, HC）将表现出HRV降低以及HRV与SN神经振荡之间相关性减弱。
研究内容与结论：共纳入453名个体，包括293名MDD患者和160名HC。所有患者均因急性抑郁发作于2011年至2025年间在南京医科大学附属脑科医院住院，研究采用前瞻性设计。为尽量减少药物混杂影响，纳入首次发作未治疗患者及复发后至少六周未用药患者。采用汉密尔顿抑郁量表17项（Hamilton Rating Scale for Depression 17-item, HAMD17）评估抑郁严重程度，根据Silverstein等人及研究人员既往工作标准将MDD患者分为躯体症状组（Somatic Depression, SD）和无躯体症状组（Non-Somatic Depression, NSD），采用患者健康问卷-15（Patient Health Questionnaire-15, PHQ-15）进一步评估躯体症状严重程度。研究人员使用MEG分析SN的γ功率、θ功能连接和θ-γ相位幅度耦合（Phase-Amplitude Coupling, PAC），并同步采集心电图（Electrocardiogram, ECG）计算HRV。结果显示，SD组RMSSD、LF功率和HF功率均低于NSD组和HC；SD组和NSD组SN内γ功率均高于HC；SD组intra-SN、SN-DMN和SN-FPN的θ连接均高于NSD组和HC；三组间θ-γ PAC无显著差异。关键的是，intra-SN θ连接与疾病状态在RMSSD上存在显著交互作用：在HC中RMSSD随intra-SN θ连接增高而增加，而SD组呈相反效应，NSD组该效应不显著。躯体症状显著调节intra-SN θ连接与RMSSD之间的关系，轻度躯体症状者呈正相关，躯体症状较重者无此关系甚至呈现相反趋势。研究结论表明，躯体性抑郁中存在由躯体症状严重程度调节的脑-心解耦特定模式，SN与ANS之间的解耦可能是该亚型的核心神经生理特征，支持"脑-心轴"作为躯体性抑郁的治疗靶点。
关键技术方法：研究人员采用脑磁图（MEG）结合同步心电图（ECG）记录，使用线性约束最小方差波束成形器进行源重建，基于Dos-160模板提取120个感兴趣区（ROI）的源活动，分析SN的γ频谱功率（50-80 Hz）、θ频带（4-8 Hz）功能连接（相干系数转换为Fisher z分数）及θ-γ PAC（平均向量长度算法），同时从ECG提取RMSSD、LF和HF功率等HRV指标。样本来源为南京医科大学附属脑科医院2011年至2025年住院的MDD患者及健康对照。
研究结果：
3.1 人口学特征：三组间性别和年龄无显著差异，两个患者组间病程、发作次数、家族史、SDS评分及排除躯体条目的HAMD-17评分无显著差异，患者教育水平低于HC，SD组HAMD17总分、PHQ-15及躯体症状三个因子评分均高于NSD组。
3.2 HRV：SD组RMSSD、LF功率和HF功率均显著低于NSD组和HC，表明SD亚型存在ANS调节能力受损，尤其是副交感张力降低。
3.3 γ功率：SD组和NSD组SN内γ功率均显著高于HC，表明SN异常激活是MDD的共性特征而非SD特异性改变。
3.4 θ连接：SD组intra-SN、SN-DMN和SN-FPN的θ连接均显著高于NSD组和HC，表明SD个体存在SN网络内及网络间的θ频带超连接模式，反映内感受信号的异常整合和过度加工。
3.5 θ-γ PAC：三组间θ-γ PAC无显著差异，提示SN内部跨频率耦合在该亚型中未发生显著改变。
3.6 intra-SN θ连接与疾病状态对HRV的交互效应：intra-SN θ连接与疾病状态（SD vs HC）在RMSSD上存在显著交互作用，HC中RMSSD随intra-SN θ连接增高而增加，SD组呈相反效应，NSD组不显著，表明SD中SN与ANS解耦。
3.7 躯体症状调节intra-SN θ连接与HRV的关系：躯体症状显著调节intra-SN θ连接与RMSSD之间的关系，轻度躯体症状者呈正相关，躯体症状较重者无此关系甚至呈相反趋势，表明躯体症状严重程度是脑-心解耦的调节因素。
讨论与结论总结：本研究揭示了伴躯体症状的抑郁症患者脑-心相互作用的异常模式。SD患者表现出较低的HRV，提示副交感张力降低；SN γ活动增高在NSD和SD组中均常见，表明SN异常激活是MDD的共性特征；SD个体表现出intra-SN和inter-SN的θ频带超连接模式，反映过度内感受加工；关键的是，HC中较高的SN θ连接与HRV增加相关，但在SD患者中这种相关性减弱甚至相反，表明SN与ANS的解耦，提示高级脑区无法通过自上而下机制有效调节心脏功能，SN无法基于HRV波动准确预测生理状态导致对躯体信号的误解，同时HRV降低可能触发SN代偿性过度激活。本研究支持"脑-心轴"作为躯体性抑郁的治疗靶点，HRV生物反馈可能通过增加副交感张力间接调节SN活动并缓解躯体症状，靶向调节SN θ振荡的神经调控技术可能恢复内感受平衡。局限性包括SN过度激活的潜在病因尚未确定、患者已经历过抑郁发作、脑-心相互作用只是脑-体交流的一个方面。研究结论翻译：总之，本研究检查了躯体性抑郁中SN静息态神经活动和HRV如何改变，确定了MDD中由躯体症状严重程度调节的脑-心解耦特定模式。
