《NeuroImage: Clinical》：Methylphenidate-associated brain structural changes and neuroimaging predictors of treatment response in youth with ADHD: a systematic review
编辑推荐：
摘要专业翻译
背景：哌甲酯（Methylphenidate, MPH）是一种广泛用于注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）患儿的精神兴奋剂。尽管其临床疗效已得到充分证实，但其对发育中大
摘要专业翻译
背景：哌甲酯（Methylphenidate, MPH）是一种广泛用于注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）患儿的精神兴奋剂。尽管其临床疗效已得到充分证实，但其对发育中大脑的持久影响仍不清楚。
目的：本系统综述旨在利用结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging, sMRI）和弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI），检验儿童和青少年ADHD患者长期MPH治疗与脑结构之间的关联，区分纵向治疗效应研究、基于用药史的横断面比较以及治疗反应的基线神经影像预测因子。
方法：在MEDLINE和Embase数据库中进行系统检索。纳入标准为：在ADHD患儿中开展至少四周MPH治疗后考察脑结构改变（灰质体积、白质完整性和皮质厚度）的研究。采用美国国立卫生研究院（NIH）质量评估工具进行数据提取和质量评估。
结果：八项研究符合纳入标准：三项使用重复MRI评估受试者内治疗效应的纵向研究，两项基于用药史的横断面比较研究，以及三项利用基线神经影像预测后续治疗反应的研究。在横断面和预测性分析中，较大的壳核（putamen）体积与用药状态及较好的治疗反应相关，而皮质效应一致性较差且主要在前额区域呈年龄依赖性。白质发现各研究间微弱且不一致，皮质厚度证据——仅局限于一项研究——提示儿童中存在短期、可能为暂时性的效应。
结论：MPH治疗与ADHD儿童和青少年脑结构的年龄依赖性差异相关；然而，纳入的研究数量有限，且在设计（横断面和预测性研究与纵向治疗效应研究并存）、方法学和报告结局方面存在显著差异，难以得出确切的因果结论。未来研究应优先开展更大规模、标准化、长期的纵向研究，并考虑发育因素。
论文解读文章
一、研究背景与意义
注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）是儿童期最常见的精神行为障碍，人群患病率约为5.3%。该障碍具有高度异质性，常伴随对立违抗障碍、焦虑与情绪障碍、睡眠障碍、孤独症谱系障碍、抽动障碍及学习障碍等多种共病。哌甲酯（Methylphenidate, MPH）作为最常用的ADHD治疗药物，通过抑制多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取，增加突触间隙中这些神经递质的可用性，主要作用于前额叶皮质，可有效改善高达80%患儿的注意力不集中、多动和冲动症状。尽管MPH的短期安全性已有充分记录，但其长期效应仍未得到充分理解。
这一研究空白尤为值得关注，因为发育期大脑具有高度神经可塑性，可能更容易受到药物对神经递质系统的干扰。现有证据——主要来自健康雄性动物的研究——提示，成年期兴奋剂暴露仅引起短暂的神经适应性改变，而幼年期的暴露可能导致更持久甚至永久性的改变，这一现象被称为"神经化学印记"（neurochemical imprinting）。尽管有这些发现，人类儿童中MPH长期影响的研究仍然稀缺，引发了对其潜在不良发育后果的日益关注。美国食品药品监督管理局（FDA）、美国国立卫生研究院（NIH）和欧洲人用药品委员会等主要监管和研究机构均强调亟需全面调查其在儿科人群中的长期安全性。
为考察这些效应，磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）被广泛使用。本系统综述聚焦于结构MRI，以评估与MPH治疗相关的更稳定、基于解剖学的脑改变，因为功能MRI捕获的是更短暂、状态依赖的神经活动，在不同研究间可比性较低。
二、研究方法概述
研究人员遵循PRISMA指南开展系统综述，于2025年9月1日前在MEDLINE和EMBASE两个数据库中执行检索，检索词涵盖注意缺陷多动障碍、哌甲酯、磁共振成像和脑。纳入标准为：至少10名接受MPH治疗的患儿、治疗时长至少4周、报告灰质、白质（以各向异性分数（fractional anisotropy, FA）和平均弥散率（mean diffusivity, MD）衡量）和/或皮质厚度相关结局。文献筛选由两名研究者独立完成，分歧由资深临床流行病学家裁决。最终纳入8项研究，研究质量采用NIH质量评估工具（病例系列版和随机对照试验版）进行评价。
三、研究结果
3.1 研究设计与特征
纳入的8项研究中，大部分为队列设计，仅1项为随机对照试验（randomized controlled trial, RCT），其数据发表于三篇论文。患者样本量在50至180人之间，纳入分析的MPH治疗个体数介于20至89人。各研究在纳入排除标准上差异显著，半数研究排除了女性参与者，两项研究仅纳入右利手个体，多数研究排除了共病患者。除两项研究外，其余均纳入未经MPH治疗的受试者。治疗时长从最短4周至最长平均4.86年不等，剂量报告方式各异。影像学方面，4项研究使用sMRI，4项使用DTI；多数采用3.0特斯拉扫描仪，仅一项使用1.5特斯拉；随访次数多为1次，随访总时长从8周至近5年不等。
3.2 灰质体积
两项sMRI研究考察了灰质体积。Villemonteix等人（2015）的横断面比较发现，接受药物治疗的ADHD患儿在壳核、脑岛和小脑等皮层下区域灰质体积增加；额叶皮质区域结果不一，与典型发育儿童相比，额中回和中央前回体积增加，但与从未用药的ADHD患儿相比，额中回体积减少。Chang等人（2025）的纵向研究发现，较高的累积MPH暴露量与多个额叶区域（包括上额叶、中额叶、眶额叶和中央前回）的灰质体积增加相关，且仅在12岁前开始治疗的儿童中观察到该效应，12岁后开始治疗者无显著差异。
3.3 白质完整性
四项研究考察了白质结构。Park等人（2013）报道了基因型依赖的FA降低，C等位基因携带者右侧中央后回和T等位基因携带者右侧额中回FA值下降。Bouziane等人（2019）的RCT在感兴趣区（region of interest, ROI）分析中未发现显著FA效应，但基于体素的分析显示时间×药物×年龄的显著交互作用：MPH治疗的男孩在左侧半球联合纤维束和胼胝体中FA增加更显著，而安慰剂组男孩或成人中未观察到该效应。de Luis-García等人（2015）使用基于纤维束空间统计（tract-based spatial statistics, TBSS）未发现FA或MD差异，但替代分析显示治疗中ADHD患儿在关键白质纤维束（包括下纵束、钩束和胼胝体）中MD低于健康对照和未治疗组。
3.4 皮质厚度
仅一项研究考察了皮质厚度。Walhovd等人（2020）在RCT中发现，16周MPH治疗后，儿童右侧内侧皮质ROI的皮质厚度增加（或皮质变薄减少），而安慰剂组和成人组均未观察到该效应，提示MPH对皮质厚度的影响具有年龄依赖性。
3.5 基线预测研究
Chang等人（2021）发现，治疗反应良好者在左侧壳核灰质体积更大，双侧楔前叶体积更小。Chen等人（2025）使用DTI发现，反应良好者左侧丘脑前辐射（anterior thalamic radiation, ATR）的平均FA低于反应不佳者。
3.6 方法学质量评估
五项病例系列研究中，四项被评为"良好"，一项为"一般"；三项RCT均被评为"良好"或"良好偏中等"。整体方法学质量较高，但在干预描述和组间可比性方面存在报告不充分的问题。
四、讨论与结论
讨论部分：MPH治疗特征在各研究间差异显著，治疗时长从数周至数年不等，剂量报告常不一致或不完整，限制了可比性。8项纳入研究在设计及因果推断水平上差异显著：3项使用重复MRI评估治疗相关的受试者内结构改变，2项为基于用药史的横断面比较，3项使用基线神经影像预测后续治疗反应。总体证据提示，MPH使用与皮层和皮层下脑差异均相关，皮层下结构（如壳核）的发现更为一致，而（额叶）皮质的发现变异较大。白质发现微弱且不一致，皮质厚度证据仅局限于单项研究。所有结局指标均报道了年龄依赖性效应，但该证据基于有限的独立研究。
灰质方面，两项研究报告壳核体积增加与更大的治疗暴露量和更好的治疗反应相关，与既往研究将基底节识别为ADHD相关结构差异最稳健位点的发现一致。皮质发现则较为异质，额叶区域呈年龄依赖性效应。白质方面，尽管胼胝体和额叶联合纤维束被涉及，但效应方向不一，提示方法学和样本相关影响而非稳健模式。结合FA增加和MD降低均指示白质微结构改善的背景，两项研究共同提示MPH可能对白质组织有积极影响。皮质厚度方面，MPH相关效应呈年龄依赖性且可能短暂，一项四年随访研究未发现持续关联。治疗反应方面，两项研究提示MPH疗效与涉及皮层下结构和额顶白质通路的特定神经发育组织模式相关，支持网络层面的治疗反应观点。
结论翻译：MPH治疗与ADHD儿童和青少年脑结构的年龄依赖性差异相关；然而，纳入的研究数量有限，且在设计和报告结局方面存在显著差异，难以得出确切的因果结论。未来研究应优先开展更大规模、标准化、长期的纵向研究，并充分考虑发育因素。
