《Psychiatry and Clinical Neurosciences》：Intermittent theta burst stimulation to extend early ketamine response in treatment-resistant depression: A preliminary enriched randomized, double-blind, sham-controlled trial
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背景：氯胺酮（ketamine）对难治性抑郁症（treatment-resistant depression, TRD）产生快速抗抑郁效应，但这些获益在数日内减退。间歇性θ爆发刺激（intermittent theta-burst stimulation, i
背景：氯胺酮（ketamine）对难治性抑郁症（treatment-resistant depression, TRD）产生快速抗抑郁效应，但这些获益在数日内减退。间歇性θ爆发刺激（intermittent theta-burst stimulation, iTBS）能否维持氯胺酮应答以及此类效应是否与大尺度脑网络改变相关尚不清楚。方法：对两次低剂量氯胺酮输注（0.5 mg/kg）后表现出抗抑郁应答的TRD成人患者进行随机分组，接受为期5天的加速iTBS或假刺激。主要结局为Phase 2期间至第49天蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表（Montgomery-?sberg Depression Rating Scale, MADRS）评分的变化。在基线和刺激疗程后获取静息态功能MRI，以检查丘脑皮层和皮质纹状体连接。结果：在45名入组参与者中，5名未完成氯胺酮诱导期，2名在随机化前退出。38名被随机分配至活性iTBS组（n = 19）或假iTBS组（n = 19），37名完成至第49天的随访（未完成率17.8%）。在意向性治疗分析中，Phase 2混合效应模型显示总体组效应显著 favoring 活性iTBS（P = 0.020），组×时间交互作用不显著。探索性缓解率在活性iTBS组第15天和第29天更高。应答维持倾向于活性iTBS但未达统计学显著性（log-rank P = 0.063）。15名参与者的探索性fMRI分析提示丘脑皮层和皮质纹状体连接的组×时间差异变化。结论：在这项富集试验中，氯胺酮输注后接iTBS与早期氯胺酮应答者在随机随访期至第49天总体抑郁症状严重程度较低相关。探索性fMRI分析提示治疗相关网络改变。
难治性抑郁症（treatment-resistant depression, TRD）是精神病学领域的重大临床挑战。研究人员在本研究中将TRD作为操作性术语，涵盖难治性重性抑郁障碍和难治性双相抑郁。TRD个体复发率高、功能受损且自杀企图发生率高，凸显了对同时提供快速和持续症状缓解的治疗的迫切需求。汇聚的神经影像学证据表明，TRD与涉及情绪调节、奖赏处理和认知控制的大尺度功能网络紊乱相关，尤其是皮质纹状体和丘脑皮层回路。低剂量氯胺酮已成为一种快速起效的抗抑郁药，能在数小时内产生显著的情绪改善。氯胺酮被认为通过拮抗γ-氨基丁酸中间神经元上的N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）发挥快速抗抑郁效应，导致下游谷氨酸能信号传导、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体激活和突触可塑性。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS），特别是iTBS，为调节抑郁症相关功能障碍神经网络的另一途径。左侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）刺激与抗抑郁效应相关。加速方案每日多次会话可缩短治疗时长同时维持抗抑郁疗效和耐受性。鉴于这两种治疗的互补神经生物学机制，将氯胺酮与前额叶iTBS联合是增强和延长TRD治疗应答的有前景策略，但稳健的随机对照证据仍然缺乏。本研究旨在确定低剂量氯胺酮输注后给予iTBS能否延长TRD个体的急性抗抑郁效应，并通过静息态功能MRI探索性分析临床改善是否伴随皮质纹状体和丘脑皮层功能连接改变。
方法部分：45名18至70岁经DSM-5诊断为重性抑郁障碍或双相障碍的患者入组。TRD定义为当前抑郁发作期间对至少两次抗抑郁药试验（每次至少最低有效剂量持续8周）无应答（改善<50%）。难治性双相抑郁定义为至少两次充分试验（≥8周）指南一致治疗后未达缓解。排除标准包括轻度抑郁症状（MADRS <19）、酒精或物质依赖史以及不稳定的重大躯体或神经系统疾病。合并药物从随机化前2周至第49天维持稳定剂量。研究采用平行、随机、双盲、假对照设计，包含两个阶段。采用富集设计，仅入组对氯胺酮输注有应答的TRD患者。Phase 1为7天开放标签诱导期，第1天和第3天经40分钟静脉输注低剂量氯胺酮（0.5 mg/kg）。应答定义为MADRS评分较基线降低≥50%。Phase 1应答者按1:1随机分配至活性或假iTBS。iTBS参数：三脉冲50 Hz爆发，每200 ms（5 Hz）给予一次，强度为活动运动阈值（active motor threshold, AMT）的50–80%，目标强度70–80% AMT，根据个体耐受性降至50–60% AMT。2秒爆发串每10秒重复一次，总570秒（1800脉冲），针对左侧DLPFC，采用标准5-cm规则定位。加速方案：两次会话间隔50分钟，每日进行，连续5天（共10次）。假刺激使用特定假线圈模拟声音和感觉但不传递显著磁场。Phase 2中，情绪评分在刺激周第1、3、5天评估，随访从第2周至第7周（第49天）每周进行。MADRS为主要临床医生评定抑郁结局，HAMD为支持性指标。功能MRI从第12名参与者开始纳入方案，在基线和第15天获取静息态扫描。最终15名参与者完成两个时间点的静息态fMRI扫描。影像采集使用3.0-T GE Discovery MR750扫描仪。功能连接分析使用DPARSF、SPM和REST进行预处理，采用丘脑和纹状体感兴趣区进行种子-based功能连接分析。统计采用线性混合效应模型（自回归相关结构AR[1]），固定效应包括治疗组、时间和组×时间交互作用，调整年龄、性别、教育、BMI、发病年龄、病程、诊断、自杀倾向、MSM评分和基线MADRS总分。缓解定义为MADRS总分≤10。生存分析以第7天为时间原点，应答丧失定义为随机化后连续两次评估MADRS较第1天基线改善<50%。影像组水平分析采用AFNI 3dLME，聚类形成阈值P < 0.001（未校正），Monte-Carlo模拟校正后P < 0.05。
结果部分：（1）基线特征：38名随机化参与者的基线特征在iTBS和假组间可比，除BMI外（iTBS组更高，26.6 [5.3] vs 22.8 [4.3]，P < 0.05），精神药物使用无差异。（2）主要临床结局：Phase 1期间两次氯胺酮输注产生显著抑郁症状减轻。在意向性治疗分析中，混合效应模型显示总体治疗组效应显著 favoring 活性iTBS（P = 0.020，partial η2 = 0.082），组×时间交互作用不显著（P = 0.415，partial η2 = 0.010）。探索性时间特异性分析中，活性iTBS组缓解率在第15天（87% vs 50%）和第29天（81% vs 46%）更高（均P < 0.05）。自杀意念在开放标签氯胺酮诱导期下降，但Phase 2期间MADRS第10项无显著治疗组或组×时间效应。Kaplan–Meier分析显示活性iTBS组维持应答概率更高但未达统计学显著性（log-rank P = 0.063）。探索性多变量Cox分析中，氯胺酮+假iTBS与更高的应答丧失风险相关（HR, 4.18; 95% CI, 1.05–16.58），随机化前第7天较高MADRS评分也与更高的应答丧失风险相关（HR, 1.13; 95% CI, 1.02–1.25）。（3）诊断分层分析：在重性抑郁障碍参与者中，活性iTBS在第15天MADRS改善数值上更大（中位变化 ?1.0 vs 3.5; Mann–Whitney P = 0.061）；在双相抑郁参与者中，活性iTBS在第29天改善更大（?1.5 vs 2.0; P = 0.030）。（4）探索性神经影像：15名有配对静息态fMRI数据的参与者中，左侧丘脑活性iTBS组与辅助运动区、壳核和中扣带连接增加而假组降低；右侧丘脑差异变化涉及缘上回、角回、壳核、海马和额下岛盖。皮质纹状体连接中，左侧背尾侧壳核与左侧内侧上额叶皮层、左侧背头侧壳核与左侧内侧眶额皮层（orbitofrontal cortex, OFC）、左侧背尾状核与左侧上额叶回的功能连接观察到显著组×时间交互作用，氯胺酮-iTBS组合降低这些回路的功能连接。左侧背尾侧壳核与左侧内侧OFC连接变化与MADRS总分改善百分比显著相关（r = ?0.94, 95% CI ?0.99 to ?0.67, P = 0.006）。（5）随访：研究完成后1和3个月随访评估显示两组所有情绪量表均处于缓解状态，无显著组间差异。
讨论部分：本研究提供初步证据表明序贯低剂量氯胺酮后接iTBS可能有助于维持TRD患者的抗抑郁效应。鉴于富集设计仅随机化对氯胺酮显示早期应答的患者， findings应在维持或巩固框架内解释而非作为联合治疗在未选择TRD人群中一般疗效的证据。Phase 2期间MADRS总体组间差异连同第15天和第29天探索性缓解 findings与活性iTBS可能的维持效应一致，但缺乏显著组×时间交互作用和随访后期缺乏显著分离表明该潜在效应的幅度和持续时间仍不确定。第36–49天组间分离减弱可能表明这一短暂iTBS疗程的巩固效应有时间限制，尽管小样本量无法区分真实疗效减退与有限统计效力。一种可能解释与快速起效抗抑郁药的突触生成模型一致，其中氯胺酮诱导谷氨酸介导的突触可塑性和皮层兴奋性增加，短暂增强大脑重组能力；iTBS等神经调控干预在此可塑性增强窗口内给予可能与氯胺酮相关神经生物学改变相互作用，但该解释仍为理论性且未在本研究中直接检验。与既往研究一致，自杀意念在氯胺酮诱导期显著下降，但Phase 2期间MADRS第10项和HAMD-17第3项均未显示显著治疗组或组×时间效应，因此本研究不提供辅助iTBS超越总体抗抑郁改善的特异性抗自杀效应证据。第7天随机化前较低MADRS评分与较低后续应答丧失风险相关，与既往证据一致表明氯胺酮后早期改善可能与更有利的长期结局相关。临床上，早期应答者可能是iTBS巩固的理想候选者，而无应答者可能需要替代或强化治疗策略。本研究的丘脑皮层和皮质纹状体连接差异变化可与既往显示氯胺酮或前额叶神经调控后这些网络调节的研究相联系。本研究中丘脑差异变化涉及感觉运动、注意和认知控制区域，但由于基线扫描先于氯胺酮给药且随访扫描仅在后续iTBS/假刺激阶段完成后进行，观察到的变化不能单独归因于氯胺酮、iTBS或两者特定交互作用。皮质纹状体 findings进一步补充了前额叶神经调控文献。与Li等报道的10-Hz rTMS和iTBS增强额纹状体连接并部分正常化DMN相关异常不同，研究人员观察到氯胺酮-iTBS降低背侧纹状体亚区与内侧额叶DMN枢纽之间的功能连接。这种差异可能反映氯胺酮诱导的元可塑性以及刺激诱导的GABA能和谷氨酸能信号传导的独特变化。背侧纹状体-DMN连接降低可能反映奖赏相关和自参照网络之间协调改变，该模式可能与反刍或行为参与减退等抑郁特征的改善一致。左侧背尾侧壳核-内侧OFC连接降低与氯胺酮-iTBS联合治疗后更大抗抑郁改善相关，该发现扩展了既往涉及皮质纹状体失调在抑郁症中的证据。局限性包括：探索性II期试验无正式先验功效计算，有限样本量可能降低统计效力和效应估计精度；神经影像分析为探索性且受限于修正后小样本、BMI和双相障碍家族史基线不平衡及潜在选择偏倚；影像在氯胺酮前和刺激阶段后获取，氯胺酮和iTBS相关效应无法 disentangle；Cox回归分析为探索性且可能产生不稳定效应估计；富集设计可能夸大观察到的缓解率和应答持久性， findings不能推广至更广泛TRD人群尤其氯胺酮无应答者；一周氯胺酮诱导期短于常用重复剂量方案；研究将重性抑郁障碍和双相抑郁患者在统一TRD框架下合并，亚组小且分析未功效化以评估诊断特异性治疗效应；合并精神药物保持稳定而非停用，反映真实世界实践但引入潜在解释复杂性。关于神经调控方案的方法学考量：加速iTBS方案基于可行性和既往抗抑郁数据选择，但巩固氯胺酮诱导神经可塑性的最佳刺激参数仍不确定；左侧DLPFC靶点采用标准5-cm规则而非连接引导神经导航定位，可能未最佳刺激与膝下前扣带皮层连接的DLPFC亚区。结论：这些 findings表明序贯低剂量氯胺酮后接左侧前额叶iTBS可能作为延长TRD中氯胺酮抗抑郁效应的潜在巩固策略，该方法可能适用于早期氯胺酮应答者而其推广至未选择TRD人群仍有限。观察到的丘脑皮层和皮质纹状体连接改变提供与网络水平框架一致的初步证据，尽管不能从本样本得出直接机制结论。
