《Physica Medica》：Multicentre study of activity quantification methods for 99m-Tc-pyrophosphate SPECT/CT in cardiac amyloidosis
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目的：99mTc-PYP SPECT/CT显像用于诊断转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CA）。定量指标的计算可评估心肌淀粉样蛋白负荷并支持治疗反应评估。本研究探讨可靠指标的实施及在多中心研究中验证活性定量方法。方法：作为国际原子能机构转甲状腺素蛋白淀粉
目的：99mTc-PYP SPECT/CT显像用于诊断转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CA）。定量指标的计算可评估心肌淀粉样蛋白负荷并支持治疗反应评估。本研究探讨可靠指标的实施及在多中心研究中验证活性定量方法。方法：作为国际原子能机构转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（iTAC）项目的一部分，在10个机构使用12套混合SPECT/CT系统开展了多中心体模研究。采用与临床协议一致的标准化采集方案计算活性校准因子（ACF）。绝对活性验证基于已知活性分布的心脏插入体测量。评估了多种重建/定量方法（RecMethod），包括机构方法（SiteProc）及四种替代方法；将计算活性结果与活性计真实测量值进行比较。采用RecMethod与真实活性比值评估准确性，以中位数、四分位距（IQR）和变异系数（CV）汇总。结果：多数机构ACF值（ACFSiteProc）范围为75–105 cps/MBq，与参考CoreLab估计值一致。ACFSiteProc与参考CoreLab值之间的一致性的中位比值为99.6%，IQR为5.8%，CV为9.4%，表明无系统性偏倚。对于活性定量，SiteProc重建的RecMethod与真实活性比值中位数为100.1%，四种替代方法分别为97.8%、94.1%、95.6%和96.0%。结论：所评估的定量方法在各机构间表现出良好的中位准确性，提供了可靠的活性估计值，这对于ATTR-CA定量指标的稳健实施至关重要。所获得的机构间变异性表明，在多中心定量成像研究中，精密度仍是一项挑战。
转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CA）是一种进行性浸润性心肌病，以TTR淀粉样纤维在心肌间质中蓄积为特征，多见于老年人群，可导致限制性心肌病、心力衰竭和心律失常，显著增加患者致病率和死亡率。99mTc-PYP SPECT/CT已成为ATTR-CA的关键无创诊断工具，可在三维层面检测和定位心肌淀粉样沉积物，SPECT与CT的整合增强了解剖定位、改善了诊断信心并支持更早期的治疗干预。目前临床广泛采用的Perugini视觉分级量表虽操作简便且诊断性能稳健，但存在固有局限性：视觉分级具有主观性，导致观察者间变异；依赖骨摄取比较可受心肌外非典型摄取模式干扰；无法区分2级与3级之间的预后差异；半定量方法如心脏与对侧肺（H/CL）比值在临界病例中缺乏敏感性且与其他疾病重叠可导致假阳性。此外，各机构成像协议和分析标准的差异进一步挑战了可重复性。为克服上述局限，定量指标如SUVmean、SUVmax、注射活性百分比和心脏淀粉样活性（CAA）等提供了更客观、可重复的心肌摄取评估，直接与淀粉样负荷相关，可生成连续而非序数性指标，实现系列检查间比较，并可能改善视觉结果不确定患者（尤其是Perugini 1级这一诊断最具挑战性类别）的分类。随着ATTR-CM疾病修饰治疗的快速发展，对能够监测治疗反应的可靠定量生物标志物的需求日益增加。在此背景下，国际原子能机构（IAEA）启动了题为"IAEA转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病研究"（iTAC研究）的协调研究项目，旨在确定99mTc-PYP SPECT在疑似ATTR-CA患者评估中的作用，其关键组成部分是在参与机构间制定基于SPECT/CT技术的标准化定量分析程序。本研究作为iTAC项目的一部分，旨在评估跨多机构标准化定量99mTc-PYP SPECT/CT的技术可行性并建立定量分析方法的初步协调，同时识别定量步骤实施中的挑战及其要求。研究包含四个具体目标：第一，使用标准化程序计算ACF并验证其准确性；第二，通过测量心脏插入体内受限活性分布的简单源分布，评估参与者使用其临床软件估计的总活性和活性浓度的准确性和精密度；第三，将参与者估计的活性值与其实测活性以及两个独立定量重建程序获得的结果进行比较；第四，在一个临床工作站上交叉检查所有机构的原始SPECT/CT数据，验证与参与机构报告结果的一致性。研究结果表明，所评估的定量方法在各机构间表现出良好的中位准确性，CoreLab重建程序（MC、IRL和CoreLabWS）展现出良好的一致性和高准确性及精密度，而机构直接报告的活性值（SiteProc）虽准确性可接受但精密度显著较低，凸显了标准化重建和定量协议以及集中验证在多中心临床研究中确保可靠和可重复定量SPECT/CT结果的重要性。本研究的意义在于确认了基于体模的校准和协调工作流程可显著提高准确性、可重复性和机构间可比性，同时表明需要进一步努力以确保临床多中心研究的可重复性。将经过验证的定量指标纳入临床实践可增强诊断信心、支持风险分层、加强治疗监测并促进ATTR-CA从定性向定量诊断框架的转变。
研究人员开展研究用到的主要关键技术方法包括：多中心体模研究设计，使用Jaszczak体模和心脏插入体（Data Spectrum Inc.）在10个机构12套混合SPECT/CT系统上进行标准化采集；活性校准因子（ACF）计算采用均匀填充99mTc的圆柱体模法；多种重建/定量方法评估包括机构方法（SiteProc）、蒙特卡洛重建（MC）、迭代重建结合ESSE和准直器补偿（IRL）、CoreLab工作站方法（CoreLabWS）和SiteRec；采用阈值分割方法（5%和80%阈值）进行图像处理和分割；使用Bland-Altman分析评估方法间一致性。研究样本来源为IAEA iTAC项目参与的10个机构（来自澳大利亚、巴西、克罗地亚、古巴、印度、马来西亚、墨西哥、塞尔维亚、西班牙和土耳其），使用Siemens Healthineers（Symbia、Intevo 6和Bold）、Mediso AnyScan Trio和GE Healthcare Discovery（Optima 640、670和860）等12套混合SPECT/CT系统。
研究结果方面，活性校准因子（ACF）计算：通过比较机构SiteProc方法计算的ACF值与CoreLabWS参考值，得出多数机构ACF值范围为75–105 cps/MBq，与参考CoreLab估计值一致，ACF比值中位数为99.6%、IQR为5.8%、CV为9.4%，表明机构与CoreLab测量之间无系统性偏倚，机构间变异为中等水平。定量计算验证：通过将五种重建方法（MC、IRL、CoreLabWS、SiteRec和SiteProc）估计的心脏插入体活性与真实活性进行比较，得出所有重建方法的Method-to-True活性比值中心趋势约为100%，表明与心肌真实活性值总体一致；CoreLab重建程序（MC、IRL和CoreLabWS）表现出良好的一致性和高准确性及精密度，其中IRL方法总体离散度最低（CV=6.0%，IQR=10.4%）；SiteProc结果分布最宽，比值范围约72%–114%，尽管中位数接近100%但IQR和CV值分别高达26.9%和13.7%，反映了显著的机构间变异。Bland-Altman分析显示SiteProc与CoreLabWS之间的平均偏倚为?0.97%，但差异标准差为13.1个百分点，95%一致性界限为?26.5%至24.8%，11对测量中3对（27%）绝对差异超过±10%的预期接受标准，表明两种方法之间一致性较差。活性浓度计算：通过80%阈值分割方法计算活性浓度，得出与活性测量相比变异性显著更高，IRL方法表现出最大的系统性偏差，归因于准直器响应校正引入的边缘过冲伪影在高阈值下导致活性浓度高估。
讨论部分总结了研究中发现的多个关键技术问题及纠正措施：机构2因对采集时间定义理解错误导致ACF值高估约两倍，纠正后ACF值从170.2 cps/MBq降至95.5 cps/MBq，活性估计从12.1 MBq改善至24.2 MBq；机构8因图像重建和处理步骤偏差导致ACF值异常偏低（47.3 cps/MBq），CoreLab协助后达到预期范围（91.2 cps/MBq）；机构9因意外的乘法因子导致ACF值约4倍偏高（407 cps/MBq），纠正后稳定在约101.9 cps/MBq；机构7因SPECT视野中心附近异常升高的衰减补偿导致ACF值超出上限（114.1 cps/MBq）；机构6的ACF值约为其他机构50%（38.6 cps/MBq）但未影响临床定量。研究指出基于圆柱体模的ACF方法可重复且相对易于实施，但圆柱体与患者的散射分布不同，单一体模校准可能存在误差，需要进一步研究多种类型体模以确定单一ACF相关误差。研究还发现DICOM导出值的差异（特别是Siemens私有DICOM标签0033x1038）可影响基于计数的定量，以及一个参与机构未意识到重建选项中"投影乘法"会人为将投影数据放大四倍。研究未纳入常规部分容积校正（PVC）方法，因心肌厚度与系统分辨率相当，预期存在溢出效应，但采用了简化方法补偿溢出效应。研究局限性包括未模拟真实99mTc-PYP研究的复杂几何和背景活性。未来工作将涉及使用虚拟体素基患者群体模型结合SIMIND蒙特卡洛模拟评估定量SPECT指标作为平面Perugini量表潜在替代方案。研究结论部分翻译如下：本研究全面概述了实施标准化定量SPECT/CT协议用于99mTc-PYP心脏淀粉样变性显像所需的步骤，证明了可行性和潜在临床价值。CoreLab组获得的结果证实，基于体模的校准和协调工作流程显著提高了准确性、可重复性和机构间可比性，而参与机构的独立结果（如SiteProc结果）表明需要额外行动和努力以确保临床多中心研究的可重复性。纳入经过验证准确性的定量指标可增强诊断信心、支持风险分层、加强治疗监测并促进ATTR-CA从定性向定量诊断框架的转变。基于这些发现，建议进一步完善部分容积校正、背景建模和分割方法，以及优化重建协议。加强稳健的、多中心适用的定量标准对于定量SPECT/CT在心脏淀粉样变性评估中的成功临床实施和更广泛采用至关重要。
