脂肪酸与女性生殖疾病风险之间的关联：一项双样本孟德尔随机化研究

《Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids》：Associations between fatty acids and female reproductive disease risk: A two-sample Mendelian randomization study

　　

• •
  脂肪酸会影响子宫内膜异位症、不孕症和子宫肌瘤的风险。
• •
  磁共振（MR）研究将脂肪酸谱与生殖疾病联系起来。
• •
  DHA、单不饱和脂肪酸（MUFA）和多不饱和脂肪酸（PUFA）显示出对生殖的因果影响。
• •
  经过敏感性分析后，没有发现多效性或异质性。
• •
  脂肪酸代谢可能影响女性生殖健康。

引言

女性的生殖障碍，如子宫内膜异位症、不孕症、自然流产和子宫肌瘤，会干扰排卵、着床或妊娠维持，这些问题影响了全球20-30%的育龄女性，给她们带来了巨大的健康和社会经济负担。这些情况通常涉及炎症和代谢失调[1,2]，因此人们开始关注脂肪酸（调节脂质衍生的炎症和能量代谢[3]）是否会导致这些疾病的發生。脂肪酸影响前列腺素的合成、免疫激活和内分泌功能，这为它们对生殖组织重塑和疾病风险的潜在影响提供了生物学依据[4]。然而，观察性证据并不一致，部分原因是存在残留的混杂因素、饮食来源的重叠、可能的反向关联，以及脂肪酸亚类与体重指数（BMI）和循环脂质特征（包括甘油三酯、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇）之间的强代谢相关性[[5]], [6], [7]]。

脂肪酸亚类对生殖病理生理学具有不同的、往往是相反的调节作用。Omega-6多不饱和脂肪酸（PUFA）是花生四烯酸衍生的二十烷酸的前体，可能促进与子宫内膜异位症和其他生殖障碍相关的促炎途径[8]。相反，长链Omega-3 PUFA，如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），则介导抗炎途径[9]。饱和脂肪酸（SFA）的作用仍然存在争议。尽管它们参与基本的代谢过程，但关于子宫内膜异位症风险的流行病学研究结果却相互矛盾，从有害[10]到无影响[11]，甚至有反向关联[12]。单不饱和脂肪酸（MUFA）的代谢效应也各不相同[13]。此外，许多常见食物中含有多种比例不一的脂肪酸[14]，这使得解释个别脂肪酸与生殖障碍之间的观察性关联变得复杂。这些不一致性突显了需要采用不易受混杂因素和反向因果关系影响的研究方法。

与观察性研究相比，孟德尔随机化（MR）使用遗传变异作为长期脂肪酸水平的代理指标，从而减少了混杂因素和反向因果关系的影响，因为遗传变异在受孕时就已经固定[15]。迄今为止，关于女性生殖障碍的MR研究主要集中在单一疾病或更广泛的循环脂质组学和血浆代谢物特征上[[16], [17], [18]]，而特定脂肪酸亚类与多种女性生殖障碍之间的关联仍不够明确。因此，本研究使用双向双样本MR框架评估了多种遗传预测的循环脂肪酸特征与自然流产、反复自然流产、不孕症、多囊卵巢综合征（PCOS）、子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤之间的关联。通过进行斯坦格方向性检验（Steiger directionality testing）、多变量MR（MVMR）、全基因组关联分析（PheWAS）和敏感性分析，来评估观察到的关联的方向性和稳健性以及潜在的多效性。这些发现可能有助于理解循环脂肪酸代谢与女性生殖障碍之间的关系，并确定进一步研究的领域。

章节片段

研究设计

本研究使用双向双样本MR框架评估了循环脂肪酸与生殖结果之间的关联（图1）。在选择和解释工具变量（IVs）时遵循了三个核心MR假设：相关性（遗传变异与暴露因素有强关联）、独立性（变异与混杂因素无关）和排除限制（变异仅通过暴露因素影响结果）[19]。进行了斯坦格方向性检验

正向MR分析

工具变量选择。在15种循环脂肪酸特征中，共确定了7到79个独特的SNP作为IVs，在进行代理变量替换和等位基因协调后，有5到71个SNP被保留下来（表S2和S3）。所有单个SNP的F统计量都大于20（范围：20.88–6662.43），表明没有证据表明存在工具变量偏差。所有IV的详细信息见表S2。

初步MR分析结果。斯坦格方向性检验支持

讨论

在这项研究中，经过异常值校正后，观察到MUFA与子宫内膜异位症以及DHA与不孕症之间存在FDR显著的阳性关联。这些发现代表的是与遗传预测的循环脂肪酸特征之间的关联，不应被解释为饮食中脂肪酸摄入或补充的影响。值得注意的是，DHA与不孕症的关联仅在去除rs12639836后变得显著，而MUFA与子宫内膜异位症的关联在去除该SNP后变得更加强烈

伦理批准和参与同意

本研究是一项孟德尔随机化研究。数据来源于公共数据库和已发表的文献，不需要伦理批准和书面知情同意。

发表同意

不适用。

数据和材料的可用性

本研究生成或分析的所有数据都包含在本文中。

资助

本项目得到了甘肃省妇幼保健医院创新项目（RCBS-2023-003）、甘肃省卫生健康产业科研计划项目（GSWSKY2024-34）和甘肃省科技厅软科学专项项目（24JRZA137）的支持。资助机构未参与研究的设计、数据的收集、分析和解释以及手稿的撰写。

作者贡献

李静和张春华设计了研究并起草了手稿。李静和金旭霞进行了统计分析。张润华负责数据收集。李雅梅审阅和编辑了手稿。所有作者都对文章做出了贡献并批准了提交的版本。

CRediT作者贡献声明

李静：撰写 – 初稿编写、正式分析、数据管理。张春华：正式分析、数据管理。金旭霞：数据管理。张润华：正式分析、数据管理。李雅梅：撰写 – 审稿与编辑、正式分析、数据管理。

利益冲突声明

所有作者声明没有利益冲突。

致谢

不适用。

李静|张春华|金旭霞|张润华|李雅梅