代谢综合征改变了JCR:LA-cp大鼠前列腺周围脂肪组织和前列腺腹侧的膜脂质：亚麻籽饮食的独特影响

《Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids》：Metabolic syndrome remodels membrane lipids in combined periprostatic adipose tissue and ventral prostate of JCR:LA-cp rats: distinct effects of dietary flaxseed

　　摘要
背景
代谢综合征（MetS）与前列腺健康受损有关，但其对局部脂质环境的影响尚不清楚。亚麻籽含有n-3脂肪酸、纤维、木酚素和其他成分，这些成分可能会改变这些影响。我们研究了MetS和饮食中添加亚麻籽对JCR大鼠周围前列腺脂肪组织（PPAT+VP）脂质谱的影响。

方法
12周大的瘦型和肥胖型雄性大鼠被分为两组，分别接受对照组饮食或含有10%亚麻籽的饮食，持续12周（每组n=8）。非靶向脂质组学分析采用了高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱（HPLC-QTOF-MS）和磷脂脂肪酸的气相色谱方法。

结果
MetS增加了PPAT+VP的相对重量（p<0.001），并改变了195种脂质中的135种（69.2%）。磷脂乙醇胺、溶血磷脂乙醇胺、浆液质和神经酰胺类脂质显著减少，而二酰甘油则增加。磷脂脂肪酸的重组包括饱和脂肪酸和n-3多不饱和脂肪酸的增加，以及单不饱和脂肪酸和n-6多不饱和脂肪酸（包括花生四烯酸）的减少。亚麻籽改变了69种脂质（35.4%），增加了甘油磷脂和甘油脂质的种类，并富含n-3多不饱和脂肪酸。基因型与饮食的交互作用影响了9种脂质。

结论
MetS独立于长期高脂饮食，重塑了PPAT+VP中的膜磷脂和鞘磷脂组成。亚麻籽产生了独特的脂质谱特征，并改变了磷脂脂肪酸的组成。然而，由于PPAT和VP是共同分析的，观察到的差异不能完全归因于任一组织，也可能反映了它们在混合样本中的相对贡献差异。

引言
代谢综合征（MetS）是一组相互关联的心脏代谢风险因素，会增加慢性疾病的风险，包括腹部肥胖、高血压、高血糖和血脂异常[1]。MetS是一个重大的公共卫生问题，估计影响全球15.4亿成年人[2]。流行病学研究一致表明，MetS及其各个组成部分与多种前列腺疾病有关，包括炎症和纤维化、良性前列腺增生（BPH）、下尿路症状（LUTS）以及前列腺癌患者的不良预后[[3], [4], [5]]。前列腺疾病在生命各个阶段也普遍存在。虽然前列腺炎是50岁以下男性最常见的泌尿系统诊断[6]，但BPH的发病率随年龄增长而增加，在60多岁的男性中约占50-60%[7]。此外，13.2%的男性在其一生中会被诊断出前列腺癌[8]。随着MetS在全球的普遍性持续上升，其与前列腺疾病的关联可能导致与前列腺相关的发病率增加，尤其是在老年人群中。然而，MetS如何促进前列腺疾病的发展和进展的机制尚不清楚。

脂肪组织功能障碍是MetS的标志性特征，在全身脂质失调的发展中起着核心作用。随着脂肪组织变得胰岛素抵抗，其储存和调节脂质的能力受损，导致循环中的游离脂肪酸增加、慢性低程度炎症和脂肪因子分泌改变[1]。周围前列腺脂肪组织（PPAT）是一个代谢活跃的内脏脂肪库，直接位于前列腺附近。由于其解剖上的邻近性，PPAT可能通过脂质、脂肪因子和炎症介质的交换影响局部前列腺微环境[9]。因此，MetS引起的PPAT脂质组成变化可能对前列腺病理具有重要影响。

脂质稳态在前列腺癌中的重要性已有充分记录，表现为脂肪酸代谢、磷脂（PL）组成和胆固醇稳态的变化[[9], [10], [11]]。相比之下，关于MetS如何长期改变前列腺脂质组知之甚少，特别是在明显病理发生之前。基于质谱的脂质组学技术的进步现在能够全面表征组织脂质组成，为识别可能导致前列腺疾病发展的代谢紊乱提供了新的机会，并揭示潜在的预防干预靶点。

鉴于脂质失调在MetS中的核心作用，饮食中的脂肪组成是一个潜在的重要可调节风险因素。用单不饱和脂肪酸（MUFAs）和多不饱和脂肪酸（PUFAs）替代饱和脂肪酸（SFAs）已被证明可以改善MetS的多个方面，包括血脂异常和胰岛素抵抗[12]。新兴证据表明，饮食中的脂肪酸组成不仅影响MetS，还影响前列腺生物学。临床研究将较高的饮食脂肪摄入量与症状性BPH的风险增加联系在一起[13]，而临床前研究则表明，高脂饮食和富含SFAs的正常脂质饮食都会增加前列腺重量并改变前列腺脂质代谢的关键调节因子表达[14,15]。总体而言，这些发现表明，饮食中脂质的Quality而非单纯的脂肪数量可能是前列腺健康的重要可调节决定因素[16]。

亚麻籽富含n-3多不饱和脂肪酸α-亚麻酸（ALA；C18:3n-3），还提供纤维、木酚素、蛋白质和其他成分，这些成分可能有助于其生物学效应。亚麻籽补充剂已被证明可以改善MetS的多个方面，包括血脂异常、炎症和胰岛素抵抗，实验研究还报告了前列腺（VP）生长和上皮细胞增殖的减少[15,[17], [18], [19]]。值得注意的是，Escobar等人（2009年）的研究表明，与豆油相比，亚麻籽油（一种亚麻衍生物）可以减少VP重量和雄激素受体表达，这表明饮食中的脂肪酸组成可能直接影响前列腺生物学[15]。尽管有这些有希望的发现，但亚麻籽是否会在MetS存在的情况下改变前列腺脂质组仍不清楚。因此，本研究旨在表征MetS对PPAT和腹侧前列腺（PPAT+VP）组织脂质组和PL脂肪酸组成的影响，并确定饮食中的亚麻籽是否可以调节这些变化，使用的是JCR:LA-cp大鼠这一成熟的MetS临床前模型。

化学品
醋酸铵、氢氧化钾（KOH）以及HPLC级氯仿、甲醇、乙腈、异丙醇和己烷均来自Fisher Scientific（加拿大安大略省）。氟化硼-甲醇溶液（BF?-methanol）来自Sigma-Aldrich（美国密苏里州）。C23:0内标（N-23-A）来自Nu-Chek Prep Inc.（美国明尼苏达州），去离子水（dH?O）使用Milli-Q20系统（Millipore Corporation，美国马萨诸塞州）制备。所有HPLC-QTOF-MS的参考材料均来自...

基因型和饮食对体重及周围前列腺脂肪组织加腹侧前列腺重量的影响
基因型和饮食对体重及PPAT+VP重量的影响如图1所示。基因型显著影响体重（p<0.001），肥胖大鼠的体重约为瘦大鼠的1.5倍。饮食也有显著的主效应（p=0.036），亚麻籽喂养动物的总体体重较低，而基因型×饮食的交互作用不显著（图1A）。实际和相对PPAT+VP重量在肥胖组中显著大于瘦组。

讨论
本研究调查了MetS和饮食中添加亚麻籽对JCR:LA-cp大鼠PPAT+VP生长和脂质谱的影响。MetS是脂质谱变化的主要驱动因素，显著影响了195种脂质中的135种（69.2%），而亚麻籽补充剂通过独特的调节模式改变了69种（35.4%）。MetS选择性地减少了膜相关甘油磷脂和鞘磷脂的丰度。

结论
MetS独立于长期高脂饮食，显著重塑了PPAT+VP中的膜相关脂质谱，特别是甘油磷脂和鞘磷脂种类。然而，这些分析无法区分组织特异性变化和PPAT与VP的相对贡献差异。这些发现为研究代谢功能障碍、脂质重组与前列腺健康之间的关系奠定了基础。

缩写列表
AA：花生四烯酸；ALA：α-亚麻酸；ANOVA：方差分析；BPH：良性前列腺增生；CL：对照-瘦型；CO：对照-肥胖型；DAG：二酰甘油；dH?O：去离子水；ER：内质网；ESI：电喷雾离子化；FAME：脂肪酸甲基酯；FL：亚麻-瘦型；FO：亚麻-肥胖型；FWER：家族错误率；GPE：甘油磷脂乙醇胺；HPLC-QTOF-MS：高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱；LPE：...

伦理批准和参与同意
本研究方案（18-022）已获得曼尼托巴大学研究伦理与合规办公室的批准，并遵循加拿大动物护理委员会的指南进行。

数据可用性
支持本研究的原始HPLC-QTOF–MS数据文件（.d格式）可在Zenodo.org上获取：[10.5281/zenodo.23482644]。

利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。

资助
本工作得到了曼尼托巴大学研究资助计划（URGP，UM-53232）的支持。CW是CIHR-NSERC-SSHRC健康城市研究培训平台（HCRTP，培训资助：HTP177412）的受训者。感谢曼尼托巴大学研究生奖学金对CW的支持。上述资助方未参与研究设计、数据收集与分析、发表决定或手稿准备。

作者贡献声明
CW：概念化、数据收集与分析；Chelsey Walchuk：写作-审阅与编辑、原始草案编写、可视化、验证、项目管理、方法学研究、数据分析；Bradley A Feltham：写作-审阅与编辑、资源协调；Mihir Parikh：写作-审阅与编辑、资源协调；Grant N Pierce：写作-审阅与编辑、资源协调；Spencer D Proctor：写作-审阅与编辑、资源协调；Miyoung Suh：写作-审阅与编辑、监督、资源协调；Michel Aliani：写作-审阅与编辑、监督、资源协调。

在本文准备过程中，使用了ChatGPT和Codex（OpenAI）协助手稿编辑、一致性检查以及R代码的开发以辅助数据可视化。作者负责审查和验证最终文本、代码、分析和图表，以及提交的手稿内容。