催化生物材料介导细胞命运调控：从生化网络干预到可编程治疗

《Angewandte Chemie Novit》：Engineering Catalytic Biomaterials for Cellular Fate Modulation

　　

调节性细胞死亡（RCD）是组织稳态、免疫监视和疾病进展的基本决定因素。然而，其治疗性操控需要精确的时空和通路选择性控制。除凋亡外，多种炎症性、代谢性和免疫原性死亡程序受相互关联的氧化还原、代谢、离子和炎症网络调控。本文重点介绍催化生物材料作为通过直接操控上述生化网络以重编程细胞命运的新兴平台。通过将疾病相关的内源性线索或外部供给能量转化为局部化学输出（包括活性物种、金属离子、代谢中间体和免疫原性信号），催化生物材料可干预决定细胞存活、死亡及免疫后果的关键生化节点。通过酶模拟、类Fenton、光催化、声催化、放射催化和级联催化等方式，此类材料实现双向和情境依赖性调控，选择性诱导肿瘤细胞死亡同时保护脆弱组织免受病理性细胞丢失。研究人员讨论材料结构、催化活性、微环境响应性、外部刺激和亚细胞靶向如何共同塑造主要细胞死亡模式中的细胞命运结局。最后，概述在建立预测性结构-活性-命运关系、实时催化监测、机制阐明、生物安全性和临床转化方面的新兴机遇与挑战，勾勒通向可编程催化调控细胞命运的道路。

本文围绕催化生物材料调控细胞命运这一主题展开系统综述。引言部分指出，细胞命运并非固定终点，而是由代谢、氧化还原稳态、细胞器功能和应激信号传导相互作用决定的动态结果。调节性细胞死亡（RCD）对发育、组织稳态、免疫监视和机体完整性不可或缺，但其失调是多种疾病的基础。除凋亡外，坏死性凋亡、焦亡、铁死亡、铜死亡和二硫死亡等新型死亡模式的发现揭示了日益复杂的细胞死亡图景。尽管机制各异，这些通路汇聚于共享的生化决定因素，包括氧化还原失衡、脂质过氧化、线粒体功能障碍、金属离子稳态失衡、代谢应激和炎症信号传导。这引出核心问题：能否通过直接操控支配互联死亡通路的生化反应来重编程细胞命运？催化生物材料是一类独特的生物医学材料，能够在生理或病理相关条件下介导或加速特定化学或生化反应，从而将内源性底物和/或外部供给能量转化为诊断或治疗输出。相较于主要依赖化学计量靶向结合、被动递送、能量转移或离子释放的传统治疗策略，催化生物材料通过催化周转维持局部生化转化，实现底物和微环境依赖性选择性、时空控制、双向和情境依赖性调控，并在互联RCD网络的汇聚节点进行干预。材料组成、催化机制、微环境响应性、亚细胞靶向和催化性能的整合为可调结构-活性-命运关系奠定基础。

第2节讨论细胞死亡调控与疾病相关性。细胞死亡本身既非有益也非有害，其生物学后果由细胞情境决定。细胞身份、疾病阶段、信号强度、组织微环境和RCD通路间的交互作用共同决定特定死亡程序是促进组织修复、免疫激活还是病理损伤。RCD通路通过共享应激信号和调控节点高度互联。活性氧（ROS）积累、线粒体功能障碍、钙失调和代谢应激可同时影响凋亡、铁死亡、焦亡和坏死性凋亡。Caspase-8和RIPK1/RIPK3/MLKL轴代表关键交互节点，而PANoptosis通过PANoptosome相关复合物整合焦亡、凋亡和坏死性凋亡信号。裂解性细胞死亡进一步释放损伤相关分子模式（DAMPs），将细胞死亡与免疫激活联系起来。因此，调控一条通路可能将细胞命运重定向至替代性死亡程序而非简单抑制细胞死亡。在癌症中，缺陷性细胞死亡信号是恶性进展的标志。除涉及B细胞淋巴瘤2（BCL-2）家族蛋白的抗凋亡机制外，肿瘤细胞可重塑铁代谢、脂质稳态、抗氧化防御和线粒体功能以抵抗铁死亡、坏死性凋亡和其他非凋亡死亡程序。相反，过度或失调的细胞死亡驱动神经退行性、炎症性和缺血性疾病中的组织退化。这些对比性情境界定了核心原则：细胞死亡的治疗价值取决于其发生的位置、时间和方式。通过靶向氧化还原平衡、金属离子稳态、代谢通量、线粒体功能和DAMP加工等共享生化节点，催化生物材料可调控多种死亡通路并重塑更广泛的细胞死亡-炎症-免疫网络。

第3节阐述基于凋亡的催化生物材料干预策略。凋亡是一种保守的caspase依赖性RCD形式，主要表现为细胞皱缩、染色质凝聚、核碎裂和凋亡小体形成。鉴于线粒体功能对氧化还原扰动的敏感性，凋亡代表可通过催化生物材料局部放大或衰减氧化应激来调控的关键细胞命运检查点，确立了双向设计原则：促氧化催化可降低耐药肿瘤细胞的凋亡阈值，而抗氧化催化可通过恢复线粒体氧化还原稳态保护脆弱细胞。在癌症中，Fe、Cu和Mn基过氧化物酶样纳米酶催化Fenton或类Fenton反应生成羟基自由基（•OH），促进线粒体氧化损伤、细胞色素c释放和caspase激活。更先进的单原子催化剂和多酶模拟系统整合互补催化活性以放大ROS、耗竭谷胱甘肽并破坏氧化还原稳态，驱动肿瘤细胞越过临界氧化还原阈值走向不可逆凋亡承诺。外部刺激提供额外时空控制层。光催化材料在照射下生成ROS，而超声响应催化剂、闪烁纳米颗粒和磁激活系统分别通过超声、X射线或磁场实现深部组织催化激活。催化生物材料还可抑制神经退行性变、缺血再灌注损伤和急性器官损伤中的过度凋亡。超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）样纳米酶持续消除反应性中间体，级联催化系统重建内源性抗氧化网络。三酶模拟纳米凝胶和Ce³⁺/Ce⁴⁺循环氧化铈纳米材料通过建立持续ROS缓冲微环境和保护线粒体完整性 exemplify 该策略。

第4节讨论炎症性裂解性细胞死亡的催化调控。炎症性RCD以质膜破裂、细胞内内容物释放和后续炎症信号传导为特征。焦亡由炎症小体激活和炎症性caspase裂解Gasdermin D（GSDMD）驱动，生成膜破坏性孔道并促进IL-1β和IL-18释放。坏死性凋亡受RIPK1-RIPK3-MLKL轴支配，其中磷酸化MLKL寡聚化使质膜透化并释放DAMPs。PANoptosis定义为通过PANoptosome复合物协调激活焦亡、凋亡和坏死性凋亡机制。催化生物材料可通过生成超过炎症小体激活、gasdermin裂解、MLKL磷酸化或PANoptosome组装所需阈值的局部信号来激活炎症性裂解性死亡。过渡金属催化剂通过过氧化物酶或类Fenton反应将内源性过氧化氢（H₂O₂）转化为反应性自由基并扰动氧化还原稳态。Cu单原子纳米酶具有原子分散活性位点和显著pH依赖性催化活性，其过氧化物酶样（POD-like）活性在弱酸性肿瘤微环境条件（pH 6.5）下维持但在生理pH 7.4下显著减弱。高Z纳米材料在X射线照射下提供互补的放射催化ROS生成，实现深部组织炎症性死亡。在非恶性疾病中，治疗目标从诱导细胞死亡转向保护脆弱细胞免受过度氧化和炎症损伤。

第5节介绍催化生物材料介导的免疫原性细胞死亡（ICD）策略。ICD并非由独特执行机制定义的独立RCD模式，而是可源自多种死亡通路的免疫原性表型。ICD以DAMP暴露或释放为特征，包括钙网蛋白（CRT）、ATP、HMGB1和肿瘤来源核酸，促进树突状细胞募集、成熟、抗原摄取和交叉呈递，从而激活肿瘤特异性T细胞应答。催化生物材料通过将内源性底物或外部能量转化为局部生化应激提供诱导ICD的独特策略。催化ROS生成、氧化还原扰动、线粒体功能障碍和内质网（ER）应激可促进DAMP释放，建立催化-应激-免疫级联。外部刺激进一步实现时空控制，超声激活压电和声催化材料可在深部组织生成ROS，而催化平台联合光动力治疗、光热治疗、放疗或磁热疗可增强氧化和蛋白毒性应激，增强抗原释放和ICD。

第6节讨论代谢相关细胞死亡的催化调控。代谢相关细胞死亡源于代谢和氧化还原稳态崩溃，其中必需代谢物、还原当量或金属离子失调超出细胞适应极限。铁死亡是研究最广泛的代谢相关细胞死亡模式，由铁依赖性磷脂过氧化驱动，涉及GPX4-GSH和FSP1-CoQ10轴以及Fenton/类Fenton催化机制。催化生物材料可通过加速Fenton或类Fenton反应、耗竭GSH或破坏NADPH代谢促进铁死亡。相反，抗氧化纳米酶和铁调控材料可抑制脂质过氧化保护健康组织。铜死亡代表新兴催化靶点，由Cu⁺结合脂酰化三羧酸循环蛋白引发蛋白聚集和蛋白毒性应激。催化生物材料可通过控制铜递送、价态循环、细胞内滞留和线粒体定位调控铜死亡。二硫死亡代表由二硫化物应激和细胞骨架崩溃驱动的新兴代谢死亡模式，尤其在NADPH可用性有限的SLC7A11高表达细胞中。葡萄糖、NADPH或其他还原当量的催化消耗可促进二硫化物积累并破坏肌动蛋白细胞骨架。

第7节概述新兴可催化靶向的细胞死亡模式。除已确立的RCD通路外，不断扩展的模式正在重塑细胞命运调控图景。自噬依赖性细胞死亡可能源于持续自噬从细胞保护反应转向致死过程。Parthanatos由严重DNA损伤后过度PARP1激活和随后的NAD⁺/ATP耗竭驱动。Paraptosis以广泛细胞质空泡化和ER-线粒体功能障碍为特征。NETotic死亡进一步强调细胞命运调控的细胞外维度。其他新兴模式包括oxeiptosis、efferoptosis、有丝分裂灾难和Zn依赖性死亡通路如Znproptosis。然而，催化调控这些新兴细胞死亡模式的直接证据仍然有限，主要挑战包括通路特异性不足、催化反应与死亡执行间机制联系不完整、亚细胞靶向和体内递送障碍以及标准化验证工具缺乏。需要强调，单独ROS产生增加、线粒体功能障碍或细胞活力丧失不足以确立特定RCD模式，机制归属应结合通路特异性分子特征与药理学挽救及遗传验证。

第8节总结与展望指出，催化生物材料正成为通过将内源性生化线索或外部供给能量转化为局部化学信号来调控细胞命运的独特平台。其决定性优势在于双向、情境依赖性调控控制。尽管进展迅速，大多数研究仍停留在概念验证阶段，预测性设计原则、因果机制、动态监测和转化标准尚不充分。8.1节强调从经验优化走向预测性结构-活性-命运关系，粒径、形貌、表面化学、活性位点可及性、配体配位、金属氧化态和刺激响应性共同决定催化性能和生物学行为，未来应整合可测量材料描述符与催化动力学、细胞内反应通量和下游生物学响应。8.2节提出从终点测量走向实时催化-细胞命运映射，先进探针、生物传感器和多模态成像应同时监测催化输出与动态命运事件。8.3节强调从材料-生物系统相互作用走向因果机制，蛋白冠形成、降解、免疫识别、生物屏障、组织异质性和动态pH及氧化还原环境可改变生物分布、活性位点可及性、催化动力学和治疗特异性。8.4节讨论从多功能复杂性走向转化可控性，未来设计应优先考虑功能简洁性、明确活性位点、可重现制造、可预测降解和临床相关催化激活。总之，催化生物材料为催化细胞命运工程提供了强大框架，当前研究的关键局限在于缺乏标准化和定量化的催化参数报告，未来研究应在生理相关条件下使用标准化测定法报告这些参数。