《Chemistry – A European Journal》：Total Synthesis and Absolute Configuration of the Irregular Tetraterpene Viaticene A
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Viaticenes是一类具有独特[6+2]连接方式（connectivity）的四萜（tetraterpenes），已知存在于弹尾目（springtail）昆虫Hypogastrura viatica的表皮脂质层（epicuticular lipid lay
Viaticenes是一类具有独特[6+2]连接方式（connectivity）的四萜（tetraterpenes），已知存在于弹尾目（springtail）昆虫Hypogastrura viatica的表皮脂质层（epicuticular lipid layer）中。研究人员报道了以5-己炔酸甲酯（methyl 5-hexynoate）为起始原料、经十三步反应完成viaticene A的全合成（total synthesis），总收率为16%。核心片段（core fragment）构建的关键步骤包括：分别通过硅铜化（silylcupration）和碳铜化（carbocupration）立体选择性引入E型和Z型双键，以及以伪麻黄碱（pseudoephedrine）作为手性助剂（chiral auxiliary）建立中心立体生成中心（stereogenic center）。随后，C9-和C11-烷基构建模块（building blocks）通过铜介导的烯丙基取代（copper-mediated allylic substitution）以及镍/钴共催化的乙烯基-烷基交叉亲电偶联（nickel/cobalt-cocatalyzed vinyl–alkyl cross-electrophile coupling）与核心片段偶联，后者借助新型添加剂组合苯乙烯/水/分子筛（styrene/water/molecular sieves）抑制了双键迁移（double-bond migration）。该模块化合成路线（modular synthesis route）可选择性获得相应的非对映异构体（diastereomers），从而确定viaticene A的绝对构型（absolute configuration）。通过对13C-NMR谱的细致分析，阐明了C-3、C-7和C-19位点的构型，将天然产物归属为全-R构型（all-R-configuration）。
研究背景与问题：弹尾目（springtail）为广泛分布于土壤的节肢动物，与昆虫亲缘关系较远，其共同祖先至少可追溯至4.5亿年前，因而演化出独特的次级代谢产物化学。与主要利用脂肪酸生物合成来源的线性烃类作为表皮脂质的昆虫不同，弹尾目产生结构特殊的萜类化合物。这些高度非极性的化合物可能参与弹尾目表皮超疏水、抗污与自清洁特性的形成，帮助其抵御严苛的土壤环境，并可能参与化学通讯。Viaticenes A（1）和B是从Hypogastrura viatica及H. vernalis中鉴定出的具有前所未有[6+2]连接方式的四萜（tetraterpenes）；此外还有poduran（2）、线性[9]-萜socialane（3）以及[4+(2+1)]-萜nitidane（4）等。这些化合物由表皮提取物分离并经NMR谱进行结构表征，但天然来源样品量极少，无法完整测定其绝对构型。对于viaticene A（1），降解研究结合相应片段的立体专一性合成已确定C-14和C-3'两个立体生成中心的构型为R，而C-3、C-7和C-19位点仍未归属。研究人员预期，通过立体选择性全合成（stereoselective total synthesis）可实现对其绝对构型的全面归属，同时建立该类新型天然产物的高效合成路线，从而获得更大量的viaticene A，便于后续研究其生物学功能与物理性质。
研究内容与结论：研究人员设计了一条模块化合成策略，在合成后期引入含未归属立体生成中心的立体化学明确构建模块（building blocks），以便高效、选择性地获得不同非对映异构体（diastereomers），并通过与天然产物NMR数据比对归属剩余立体中心。目标分子1经逆合成分析，在内部双键相邻的烯丙位与乙烯位进行切断，得到核心片段7以及两个含未知天然构型立体中心的小型烷基构建模块5和6。核心片段7的合成需要立体选择性引入E型和Z型甲基取代双键，研究人员设想对炔烃前体进行碳金属化（carbometalation）：以甲基铜试剂对α,β-炔基酯进行共轭加成以构建Z型烯烃，以Negishi等建立的锆介导末端炔烃顺式碳铝化（syn-carboalumination）经碘解得到相应的E型乙烯基碘。中心立体生成中心拟按Myers等的方法，通过伪麻黄碱酰胺（pseudoephedrine amide）的非对映选择性烷基化建立。研究最终以5-己炔酸甲酯为起始原料，经十三步完成viaticene A的全合成，总收率16%。通过与合成非对映异构体的13C NMR谱比对，归属了C-3、C-7和C-19位点此前未知的构型，确立天然viaticene A为全-R构型。该工作提供了获取更大量viaticene A的途径，为今后研究其生物学作用与物理性质奠定基础。
关键技术方法：以5-己炔酸甲酯（methyl 5-hexynoate）和廉价单萜前体（(R)-pulegone、(S)-citronellol、(S)-citronellal）为起始原料；采用Grob碎裂（Grob fragmentation）与Pinnick氧化制备光学活性citronellic acid；以伪麻黄碱（pseudoephedrine）手性助剂实现非对映选择性烷基化；采用硅铜化（silylcupration）/碘脱硅基化（iododesilylation）与甲基铜共轭加成分别构建E/Z双键；采用Corey–Fuchs反应制备α,β-炔基酯；采用铜介导烯丙基取代（copper-mediated allylic substitution）与Ni/Co共催化乙烯基-烷基交叉亲电偶联（cross-electrophile coupling, XEC）；以13C NMR谱（150 MHz）系列测定进行构型归属。
研究结果：
2.1 逆合成分析：通过烯丙位与乙烯位切断将目标1简化为核心片段7和两个含未知构型立体中心的烷基构建模块5、6；核心片段需立体选择性引入E/Z甲基取代双键，中心立体中心拟经伪麻黄碱酰胺烷基化建立。
2.2 构建模块合成：以(R)-pulegone经多克级Grob碎裂制得(R)-citronellic acid，以(S)-citronellal经Pinnick氧化制得(S)-对映体；经还原、氢化、碘化得到(R)-dihydrocitronellyl iodide（9）。研究发现氢化过程中citronellic acid发生部分消旋，改在乙酸乙酯中于10 mmol规模反应可将消旋显著降低，产物ee为96%；经Pb(OAc)4/I2光诱导氧化脱羧得到烷基碘15的两种对映体。由citronellol经甲磺酰氯/吡啶氯化、臭氧解、碘化得17，再经伪麻黄碱丙酰胺烷基化、氨基硼氢化锂还原裂解及IBX氧化/Wittig烯化，获得烷基氯20的全部四种立体异构体。
2.3 主序列：第一条路线自5-己炔酸出发，经TIPS保护、酰胺化、与9烷基化、还原裂解与Dess–Martin氧化得醛24，经Corey–Fuchs反应及氯甲酸甲酯捕获得α,β-炔基酯25，锂二甲基铜共轭加成立体专一性得到(Z)-α,β-不饱和酯。经还原为烯丙醇后筛选活化方式，最终发现二苯基磷酸酯（diphenyl phosphate）离去基团适用，与化学计量二烷基铜试剂偶联后经TBAF脱保护得末端炔27，但需甲苯回流等苛刻条件，提示该位点反应性异常偏低。由27经Negishi锆介导碳铝化、Vermeer镁二甲基铜碳铜化、铜催化甲基硼化及Fleming硅铜化等多种途径引入E型双键，均收率低或不稳定、区域选择性差。遂改为在合成早期经硅铜化引入乙烯基硅烷：自5-己炔酸甲酯多克级制得39，经皂化原位酰胺化、加三乙胺的dibromoolefination、二苯基磷酸酯42形成、铜介导烯丙基-烷基偶联及NIS碘脱硅基化，以优异收率得到乙烯基碘28。
2.4 乙烯基-烷基偶联：Negishi交叉偶联虽可干净给出产物43，但重现性差、转化率低。转而研究Weix等建立的交叉亲电偶联（XEC）：以28与dihydrocitronellyl iodide偶联时，28主要发生加氢脱碘（hydrodeiodination），烷基碘显著二聚，提示28反应性异常低，可能源于极性介质中的卷曲构象屏蔽反应位点。改用烷基氯并在碘盐原位活化、钴(II)酞菁（Co(Pc)）共催化下，锌活性较高而锰转化较低但更利于抑制加氢脱碘；配体筛选中1,10-邻菲罗啉（phen）最有效。将该条件用于不饱和底物20时，除加氢脱碘增加外，还生成两个双键迁移的viaticene A异构体。发现苯乙烯可抑制双键迁移，其效率依赖水的存在；水（7–10当量）与3 ?分子筛联用可同时抑制异构化与加氢脱碘。D2O替代水效果下降并伴随乙苯部分氘代，提示存在动力学同位素效应；醇类替代水无效。研究人员提出苯乙烯可能截获氢化物物种形成较稳定的(苯乙基)Ni络合物，需经水质子解以避免副产物45并防止氢化物再生；分子筛则通过调节水浓度发挥作用。进一步优化表明DMPU/DMF混合溶剂优于单一溶剂；Schlenk管中更严格惰性条件导致反应时间缩短及乙烯基碘相对过度活化，故降低[Ni]催化剂用量、增加Co(Pc)与KI用量，并预先使20与KI平衡。优化条件下小规模GC收率87%，放大至15 mg规模分离收率56%。由6R-28与3R,7R-20制得全-R非对映异构体，并经反相快速色谱分离；同时分离得到3S,7R,19R-、3S,7S,19R-和3R,7R,19S-1。
2.5 天然绝对构型归属：基于Basar等发展的方法，在一致条件下连续测定系列13C NMR谱（含天然viaticene A新谱），位移重现性在1 ppb内，>5 ppb视为可靠差异。3S,7R,19R-1与三个3,7-anti异构体及天然产物相比，在C-3与C-7附近出现最大达95 ppb的显著位移差异，表明天然产物为3,7-anti构型；19S-非对映异构体3R,7R,19S-1中央区域13个信号与19R异构体及天然产物显著不同，表明天然产物为19R构型；全-R与3S,7S,19R-非对映异构体在预期区域8个信号上差异为6–21 ppb，与天然产物比较明确证明其为全-R构型。
结论：研究人员以5-己炔酸甲酯和简单单萜构建模块为起点，发展了不规则四萜viaticene A的模块化全合成。核心片段合成实现了E/Z双键的立体选择性安装及中心立体生成中心的建立；含此前未归属立体中心的立体化学明确构建模块经铜介导烯丙基取代与Ni/Co共催化交叉亲电偶联与核心片段连接。针对后一转化进行了大量优化以抑制加氢脱碘与双键异构化，最终鉴定出此前未报道的苯乙烯、水与分子筛组合作为抑制双键迁移的有效添加剂体系。通过比较合成非对映异构体与天然产物的13C NMR谱，归属了C-3、C-7和C-19位点此前未知的构型，确立天然viaticene A的全-R构型。所发展的全合成可提供更大量的viaticene A，从而为今后研究其生物学作用与物理性质创造条件。
