环境空气污染与多基因自身免疫性疾病发病的生态学：成人期与儿童期证据的流行病学与机制整合

《Seminars in Arthritis and Rheumatism》：The Ecology of Autoimmunity: Influence of Pollution on the Development of Polygenic Autoimmune Diseases

　　

多基因自身免疫性疾病（polygenic autoimmune diseases）构成日益加重的全球健康负担，但其病因学仍未被充分阐明。环境空气污染已成为自身免疫潜在的可改变环境决定因素。本叙述性综述综合了关于污染与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）、幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）、系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）、特发性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myopathies, IIM）、ANCA相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis, AAV）及原发性膜性肾病（primary membranous nephropathy, PMN）发病的流行病学与机制证据，并将成人期发病与儿童期发病分别呈现。大型人群队列将长期颗粒物暴露与自身免疫性疾病发病相关联：在一项意大利全国性队列中，细颗粒物（fine particulate matter, PM2.5）浓度高于20 μg/m3与自身免疫性疾病风险升高13%相关，粗颗粒物（coarse particulate matter, PM10）每增加10 μg/m3与风险升高7%相关。关联在PM2.5与二氧化氮（nitrogen dioxide, NO2）方面最为一致，且在成人RA与SLE中证据最为充分。在儿童中，JIA与儿童期起病狼疮的发病率保持稳定，将污染与儿童人群疾病发病相联系证据有限。机制研究提示，吸入污染物诱导氧化应激、线粒体功能障碍及表观遗传改变，促进免疫耐受丧失。肺可能作为免疫学中心。颗粒物触发诱导性支气管相关淋巴组织（inducible bronchus-associated lymphoid tissue, iBALT）形成，促进自身反应性淋巴细胞活化与自身抗体产生。翻译后蛋白修饰，包括瓜氨酸化，生成对自身免疫发病机制至关重要的新抗原。芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AHR）的激活进一步使免疫反应偏向辅助性T细胞17（T helper 17, Th17）优势并致调节性T细胞（regulatory T cell, Treg）耗竭，维持慢性炎症。上述发现支持空气污染作为自身免疫性疾病、尤其在成人中潜在可改变的危险因素。针对空气质量的公共卫生干预可能代表有效的一级预防策略，而临床对环境触发因素的认识可指导个体化管理。未来研究应优先开展纵向研究以界定暴露阈值、潜伏期及污染物特异性免疫毒性，并应纳入证据仍有限的儿童。总之，环境很可能不是被动的背景，而是自身免疫病理生理的潜在主动参与者。

研究背景与问题

多基因自身免疫性疾病指由众多效应温和的常见遗传变异共同作用、并与环境暴露协同决定易感性的疾病，有别于罕见的单基因自身免疫综合征，其全球公共卫生与经济负担持续加重。研究人员指出，1990至2020年间RA年龄标化患病率上升约14%，低社会人口指数（Socio-Demographic Index, SDI）地区增幅最大；成人起病SLE、SSc与AAV的发病亦见增加；PMN在乌拉圭、英国与中国队列中发病率上升；IIM趋势因分类标准演变与识别改善而难以解读；相反，JIA与儿童期起病SLE发病率近数十年基本稳定。成人发病增加部分归因于人口老龄化、识别改善与分类标准修订，但其变化速度与地理格局提示环境因素贡献。在环境因素中，空气污染受到日益关注：加拿大、意大利与台湾的大型人群队列将长期PM与气态污染物暴露同系统性自身免疫风湿病发病相联系，荟萃分析亦报告其与RA、SLE的关联；机制研究提示吸入污染物经氧化应激、肺内翻译后修饰新抗原生成、AHR激活、线粒体损伤与表观遗传修饰扰动免疫耐受。由于空气质量可改变，这些关联对疾病预防具有直接意义。既有综述多聚焦肌肉骨骼或风湿结局，且早于2024年以来发表的多项大型队列与荟萃分析；部分污染物结果不一致，尤其在校正吸烟后；儿童证据鲜少与成人证据区分，尽管发病年龄相关的流行病学趋势不同；自身免疫性肾病尤其PMN虽有细颗粒物相关证据，却鲜少与风湿病一并讨论。为此，研究人员开展本叙述性综述，综合污染尤其环境空气污染在多基因自身免疫性疾病发病中作用的流行病学与机制证据，并将成人期与儿童期发病分别呈现。

关键技术方法

研究人员在PubMed/MEDLINE、Embase与Web of Science检索截至2026年8月14日的同行评议文献，采用MeSH/Emtree主题词结合自由词策略，覆盖空气污染、PM_2.5、PM₁₀、NO₂、二氧化硫、臭氧、结晶二氧化硅、重金属、PFAS、工业排放等暴露词，自身免疫性疾病及各目标疾病结局词，以及AHR、iBALT、瓜氨酸化、抗瓜氨酸化蛋白抗体（anti-citrullinated protein antibodies, ACPA）、新抗原、氧化应激、线粒体功能障碍、DNA甲基化等机制与生物标志物词。纳入标准为人流行病学研究（前瞻与回顾性队列、病例对照、横断面及荟萃分析）报告环境污染物或化学暴露与自身免疫性疾病发病率、患病率或活动性的关联，以及临床前（体内动物与体外细胞）和转化人类机制研究；仅限英文发表，排除社论、缺乏完整同行评议数据的会议摘要及以烟草烟雾为主要暴露的研究；优先人群队列、多中心研究与近期机制研究。疾病选择为具明确自身免疫发病机制且有污染物暴露发表数据的多基因自身免疫病：RA、JIA、SLE（成人及儿童起病）、SSc、IIM、AAV与PMN；PMN因日益被认识为自身免疫病（多由抗磷脂酶A2受体（phospholipase A2 receptor, PLA2R）或抗THSD7A自身抗体介导）且发病率上升而纳入，继发性膜性肾病不予考虑；ACPA作为RA相关自身免疫生物标志物而非疾病结局检索。

研究结果

空气污染组分：空气污染物为释放入室内外环境的 gases、气溶胶或颗粒物。美国环境保护署（Environmental Protection Agency, EPA）监管的标准污染物包括一氧化碳（CO）、NO₂、臭氧（O₃）、二氧化硫（SO₂）、铅与PM，各污染物均已被检视与自身免疫病的关系。PM为微小固体与液滴的复杂混合物，来源分原发性（野火、工地、机动车尾气直接排放）与继发性（大气中气体化学反应生成），按粒径与化学组成分类，化学组分可含无机金属与有机化合物并贡献毒性。PM₁₀空气动力学直径小于10微米，PM_2.5小于2.5微米；PM_2.5因粒径小可深入呼吸系统诱导局部炎症、淋巴增殖与新抗原生成，并可进入血流引发全身反应。按质量PM含碳质物质（含不完全燃烧产生的黑碳/元素碳及含多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs）的有机碳）、二次无机离子（硫酸盐、硝酸盐、铵盐）、痕量金属与类金属（铁、铜、锌、镍、钒、铅、镉、砷，源自交通含刹车与轮胎磨损、工业与燃料燃烧）、地壳与矿物粉尘（含结晶二氧化硅）、沿海海盐及生物物质（内毒素、花粉碎片、微生物）。各组分毒性不同：过渡金属催化活性氧生成，PAHs为AHR配体，结晶二氧化硅起免疫佐剂作用。由于组成随地区与来源而异，仅测PM质量的研究可能未捕捉与自身免疫最相关的组分。

流行病学证据——自身免疫病总体：成人方面，加拿大逾1200万成人研究显示工业空气污染排放与系统性自身免疫风湿病（SARDs，涵盖SLE、干燥综合征、SSc、IIM与未分化结缔组织病）发病风险升高相关，PM_2.5、NO₂与SO₂工业排放混合物与新发SARD诊断相关，PM_2.5贡献最大。意大利全国性回顾性观察研究纳入81363名受试者，发现长期PM暴露与自身免疫病风险显著直接相关：PM₁₀每增加10 μg/m3与风险递增7%相关，PM₁₀超过30 μg/m3与PM_2.5超过20 μg/m3分别与风险升高12%与13%相关；PM_2.5与更广谱疾病相关（RA、结缔组织病、炎症性肠病），PM₁₀与RA相关，粒径差异可能与其深入肺部并引发更强全身反应的能力有关。台湾前瞻性队列（n=276,254，随访9.3年）显示PM_2.5每增加5 μg/m3与总体自身免疫病发病风险显著升高相关（aHR 2.97），疾病别分析以SLE（aHR 3.28）与干燥综合征（aHR 2.82）关联最强。总体而言，尽管部分PM研究结果不一致或为阴性，尤其校正吸烟等混杂因素后，多数证据支持PM水平与自身免疫的关联。儿童方面，数据限于短期暴露研究：Vidotto等报告七种儿童风湿病（JIA、儿童期起病SLE、幼年皮肌炎、IgA血管炎、结节性多动脉炎、SSc与强直性脊柱炎）病情发作住院在SO₂暴露两周后显著增加并持续至第17天；该研究考察疾病加重而非发病，尚无儿童研究考察总体自身免疫病发病。

RA与JIA：成人RA与空气污染的关联记录最为充分。意大利队列中PM₁₀暴露与RA发病风险升高特异性相关；RA病例增幅最显著见于中低SDI国家，部分可能归因于经济发展伴随的空气污染水平上升。台湾全国纵向研究与系统综述及荟萃分析认为长期暴露于NO₂、O₃与PM等污染物与RA发病风险升高相关。美国护士健康研究（90,297名女性）中，居住于主干道附近在校正年龄、种族与吸烟等多重混杂后仍与RA发病率升高相关，非吸烟者风险高62%。污染亦与RA疾病活动度及RA特异性自身免疫相关：韩国前瞻性队列中PM_2.5是所研究6种污染物中唯一与全部疾病活动度指标及RA发作风险相关的污染物；中国健康与养老追踪调查中PM₁每增加一个四分位间距与自报RA或骨关节炎几率升高4.4%相关；加拿大研究显示距工业PM_2.5与SO₂排放源越远，ACPA阳性几率越低。相反，两项使用重叠UK Biobank遗传工具的孟德尔随机化研究未发现PM_2.5、PM₁₀、NO₂或氮氧化物与RA的遗传预测因果关联；但此类工具源自受试者住址模拟污染水平，在欧洲人群中仅解释不足0.1%的暴露方差，且空气污染暴露主要由环境而非遗传决定，故阴性结果不排除因果效应。儿童方面，两项美国研究报告PM_2.5暴露与JIA发病相关，5岁以下全身型JIA关联更强；但未在更大队列中重复，且JIA发病率近二十年稳定，不支持大的群体水平效应，空气污染与JIA发病的关联仍未证实。

SLE：成人起病SLE与空气污染的关联亦有报告。英国与台湾大型前瞻性队列显示细PM与NO₂每增加一个四分位间距与SLE发病风险比约1.08至1.27相关，遗传易感性与污染物暴露均高者风险最高。一项荟萃流行病学研究汇总8项观察研究（2018—2024年）共1,390,348人，发现PM_2.5、NO₂与全氟和多氟烷基物质（PFAS）与SLE正相关，O₃呈反向关联，PM₁₀、SO₂与双酚类无显著关联。美国东南部人群病例对照研究显示职业性二氧化硅暴露与SLE相关，校正性别、种族与教育后变化不大。埃及病例对照研究发现居住于农业区附近、被动吸烟、血铅升高与日光暴露均与SLE相关。污染亦与成人SLE活动性相关：加拿大蒙特利尔237例SLE患者队列中，PM_2.5水平与抗双链DNA（anti-dsDNA）抗体水平及尿管型存在相关，但与SLE疾病活动指数2000（SLEDAI-2K）无关，后者可能反映研究持续时间短。儿童期起病SLE约占SLE总负担10%，遗传负荷高于成人起病且发病率稳定；尚无研究考察污染与儿童期起病SLE发病，现有数据涉及疾病活动性：小样本儿童SLE队列中PM_2.5与呼出气白细胞介素-17（IL-17）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）相关，并与血清上述细胞因子相关；一项9名儿童前瞻性研究中PM_2.5与NO₂水平与肾炎风险增加及抗dsDNA阳性相关。这些研究提示污染可能影响疾病活动尤其狼疮肾炎，但未确立其在发病中的作用。

SSc：成人方面，一项汇总16项研究的荟萃分析报告二氧化硅暴露与硬皮病发病相关，男性尤为明显；较弱证据提示溶剂与农药与硬皮病发病相关。法国ScleroPol研究中，O₃暴露与SSc相关间质性肺病（interstitial lung disease, ILD）及其进展相关，而PM_2.5与PM₁₀无此关联。尚无研究考察幼年SSc中的污染暴露。

IIM：污染与IIM的数据缺乏。环境触发因素的间接证据来自血清学定义亚组发病的季节性变异及肌炎亚组（含幼年起病）的季节性出生模式。仍需直接考察成人起病或幼年IIM污染物暴露的研究。

AAV：成人AAV文献支持职业性二氧化硅暴露与疾病风险升高相关，另有证据提示空气污染（含CO与PM）为AAV发病与复发的危险因素。尚无研究考察儿童期起病AAV中的污染，相同触发因素是否适用于儿童未知，尽管至少一项加拿大队列中儿童AAV发病率上升。

PMN：成人方面，中国全国肾活检研究显示2004至2014年间，在PM_2.5浓度高于70 μg/m3地区，PM_2.5每增加10 μg/m3与PMN发病几率升高14%相关。一项研究显示PMN患者血清氧化应激标志物与抗PLA2R抗体水平升高相关。PMN患者血清IL-17A高于健康对照，IL-17A最高者居住地区PM_2.5暴露显著高于IL-17A较低者（中位数51 μg/m3对31 μg/m3，p=0.002），两值均显著超过世界卫生组织现行低于5 μg/m3的指导值；此Th17偏向免疫反应与疾病活动增加、复发率升高及血栓栓塞事件增多相关。儿童方面，中国活检证实的肾小球疾病中MN占比由3%（2004—2007年）升至7%（2012—2014年），提示与空气污染暴露相关，但尚无研究考察儿童PMN的污染暴露。

污染相关全身炎症与免疫失调：空气污染暴露与特征性全身炎症及免疫失调模式相关，为流行病学关联提供机制线索。Framingham心脏研究发现环境空气污染与炎症标志物C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、肿瘤坏死因子受体2及IL-6正相关，广泛提示空气污染介导炎症的全身性。17个中欧城市调查发现儿童中性粒细胞计数、IgG、IgA、IgE及自然杀伤（natural killer, NK）细胞水平与PM_2.5暴露程度显著正相关。比较墨西哥城与污染较轻城市儿童的研究发现，高PM_2.5暴露儿童存在免疫失调，循环单核细胞、CD4+ T细胞与CD8+ T细胞增多而NK细胞、干扰素-γ与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子降低，CRP水平与PM_2.5暴露程度显著正相关，从而将空气污染与全身炎症相联系。尽管这些研究证明儿童中空气污染相关免疫激活，但均未评估自身免疫，空气污染与儿童自身免疫病的关联仍不明确。

流行病学证据小结：综合上述证据，以PM_2.5最为一致，其与SARDs总体、RA、SLE及PMN发病相关，并与RA与SLE疾病活动性相关；NO₂证据支持与RA、SLE的关联；O₃结果不一致，SLE报告反向关联而SSc相关ILD报告关联；PM₁₀与SO₂结果随疾病与研究设计而异。儿童证据限于少数JIA、儿童期起病SLE及短期暴露研究，尚未确立因果联系。因此后续机制讨论主要聚焦PM。

机制证据——肺作为免疫学中心：研究人员假设呼吸系统是空气污染物启动全身自身免疫的主要门户，因其表面积巨大且免疫细胞网络丰富而成为关键"起始区"。肺直接暴露于吸入颗粒物被认为与全身病理相关，吸入污染物触发复杂多步级联，将局部毒性损伤转化为全身自身免疫反应；虽有有限证据提示皮肤在部分局限性自身免疫病中起作用，但无实质证据表明皮肤驱动全身自身免疫。机制研究与综述提示，吸入PM及其他空气污染物诱导肺内氧化应激与炎症，活性氧（reactive oxygen species, ROS）涌入压垮抗氧化防御，导致细胞毒性、组织损伤与先天免疫通路激活。毒性损伤促使受损细胞释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs），被肺上皮细胞与肺泡巨噬细胞上的模式识别受体识别，启动强烈先天免疫反应，其特征为炎症小体形成及随后产生IL-1β、IL-18、IL-6与TNF-α等促炎细胞因子。此初始炎症状态为向慢性自身免疫反应过渡奠定基础，最终经翻译后蛋白修饰生成新抗原。新抗原可破坏免疫耐受并促进自身免疫病发生，已牵涉RA并可能与JIA相关。瓜氨酸化为精氨酸转化为瓜氨酸，空气污染特异性增加呼吸道蛋白瓜氨酸化，该修饰改变自身蛋白结构使其被免疫系统识别为异物，修饰后蛋白作为自身抗原刺激适应性免疫反应并产生疾病特异性自身抗体如ACPA与类风湿因子（rheumatoid factor, RF），此过程为RA发病关键。环境PM中可存在的二氧化硅暴露是AAV与SLE的既定危险因素，亦通过类似新抗原生成机制与蛋白修饰及后续自身免疫相关；虽在JIA或AAV儿童人群中证据有限，这些机制被提出亦适用于儿童。综上，空气污染诱导的蛋白修饰经新抗原生成与致病性免疫反应促进，已在机制上与慢性炎症及后续风湿病相联系。

AHR：AHR为配体激活转录因子，在肺及多种免疫细胞高表达，PM中PAHs及其他有机组分作为AHR配体。AHR激活促进氧化应激与炎症，驱动自身蛋白翻译后修饰，包括瓜氨酸化、羰基化、硝化及晚期糖基化终产物形成。持续局部炎症亦促进iBALT形成，其中树突状细胞向T、B细胞呈递修饰自身抗原，自身抗体产生可在临床发病前数年启动并维持，此长潜伏期或有助于解释环境暴露与临床症状出现之间常见的时间分离。此外，结合AHR的某些污染物可致免疫细胞向Th17表型偏移并减少Treg。Treg介导抑制丧失，加之持续Th17驱动炎症与持续新抗原呈递，使自身反应性淋巴细胞得以存活与扩增。从局部毒性损伤到全身自身抗体产生与疾病表现的系统性进展，为吸入污染物如何促成全身自身免疫提供了统一假说。

线粒体功能障碍：线粒体损伤被视为连接环境污染与自身免疫病发生或加重的潜在机制。作为细胞代谢与氧化还原平衡的调节者，线粒体受损导致先天免疫异常激活、免疫细胞分化缺陷与慢性炎症，这些机制均可促成自身免疫。空气污染尤其PM_2.5暴露通过与线粒体组分直接相互作用诱导线粒体损伤，导致ROS产生增加、ATP合成受损及线粒体DNA（mtDNA）释放至胞质或细胞外空间。线粒体DAMPs激活先天免疫传感器，驱动促炎细胞因子产生并延续自身免疫，此机制最终导致持续炎症与凋亡。线粒体功能障碍已牵涉RA、SLE与皮肌炎；线粒体突变数目增加与RA滑膜炎症程度更高相关，线粒体损伤亦与SLE疾病活动性相关。

表观遗传改变：空气污染可诱导DNA甲基化改变，被假设为环境污染与自身免疫病尤其SLE关联的新兴机制。表观遗传改变可在不改变DNA序列情况下改变免疫细胞基因表达，从而影响免疫耐受并促进自身反应性。环境空气污染暴露产生的自由基可使转录因子尤其DNA甲基转移酶失调，改变甲基化级联；此外PM可与DNA结合导致CpG胞嘧啶残基低甲基化。砷、铅与镉同样导致低甲基化。这些表观遗传改变改变免疫细胞谱，从而调节细胞因子产生与淋巴组织稳态，可能促成自身免疫风险增加；该机制亦已在儿童中得到证实。SLE中低甲基化导致干扰素相关基因过表达并加重SLE活动性。表观遗传改变已牵涉RA成纤维细胞，促其转变为更具侵袭性的表型，最终导致该病特征性软骨破坏。

实验模型：动物模型可直接操控污染物暴露，但暴露途径不同影响其对吸入污染的相关性。慢性吸入PM_2.5加重狼疮易感小鼠SLE，表现为蛋白尿出现更早、肾皮质增大及循环中性粒细胞增多。在非自身免疫小鼠中，腹腔注射烃类pristane、不完全弗氏佐剂、角鲨烯或正十六烷诱导狼疮相关自身抗体，包括抗核抗体（antinuclear antibodies, ANA）、抗Smith及抗单链DNA抗体；因暴露非经吸入，这些发现仅表明人类可能经油雾、喷气燃料或柴油尾气暴露的相关烃类可打破耐受。PMN方面，斑马鱼幼鱼PM_2.5暴露增加炎症与氧化应激并上调microRNA-192-5p，进而下调nephronectin并上调PLA2R，暴露幼鱼出现足细胞损伤、肾小球损伤与蛋白尿，重现人类MN关键特征，并在暴露于环境PM_2.5的小鼠中得到验证。为将这些肾脏发现与肺相联系，Zhang等显示人支气管上皮细胞在脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）与PM_2.5刺激后上调PLA2R，该效应可被抗氧化剂谷胱甘肽逆转；研究人员提出PLA2R可能经细胞外囊泡由肺转运至肾。总体而言，这些模型与PMN中类似RA ACPA所提出的肺启动通路相一致，但未予证实。

讨论与结论

研究人员综合现有流行病学与机制证据，支持一个合理但仍不完整的空气污染诱导自身免疫模型：该过程并非简单直接因果关系，而是复杂的多部位、多阶段病理级联。其始于吸入免疫毒性颗粒，导致局部肺部炎症与氧化应激；此局部损伤继而经炎症介质与修饰自身抗原传播为全身免疫反应；该反应扩增可能经iBALT形成而促进，iBALT作为自身反应性淋巴细胞与自身抗体产生的温床，最终导致疾病临床表达。此机制认识正导向转化研究，例如AHR靶向药物正在开发，tapinarof已获批用于银屑病并正在包括SLE与IBD的其他自身免疫病中研究。尽管进展显著，现有研究仍存在重要空白：所综述文献一致呼吁开展更多覆盖全生命周期的大规模长期流行病学研究，以更好量化慢性环境暴露对更广泛自身免疫病的长期影响；亦需更深入理解空气污染中哪些特定化学组分最responsible for其免疫毒性效应，以及环境空气污染急剧升高的急性事件的影响。未来研究应聚焦于通过识别特定污染物组分与免疫信号通路间精确分子相互作用来完善机制模型；追踪高危人群的纵向研究亦将提供暴露与疾病发病之间潜伏期及疾病机制的宝贵数据。儿童研究尤为优先，因其暴露持续时间更长；儿童发病率趋势与成人不同，现有儿童研究规模小且主要关注疾病活动而非发病。污染与自身免疫的关联对公共卫生政策与临床实践具有重要启示：从公共卫生角度，该研究将空气污染不仅定位为呼吸与心血管疾病原因，亦定位为全球自身免疫病负担上升的可改变危险因素，改善空气质量的策略因而可作为广泛免疫介导疾病一级预防的高效非药物策略，证据为针对性公共卫生干预提供依据；此外，对已患自身免疫病者，理解疾病活动性与空气质量的关联可使其在居住地选择、生活方式及采取防护措施方面作出知情选择，以减轻疾病发作并更有效管理病情。结论：日益增多的研究清楚表明，环境很可能不是被动的背景，而是自身免疫病病理的潜在主动参与者。