血浆纤维蛋白原轨迹与巨细胞动脉炎复发风险：一项多中心研究

《Seminars in Arthritis and Rheumatism》：Biomarker trajectories and risk of relapse in giant cell arteritis: a multicenter study

　　

专业术语翻译的摘要部分 目的：血浆纤维蛋白原（PF）与C反应蛋白（CRP）在巨细胞动脉炎（GCA）纵向监测中的相对价值尚不明确。本研究评估了二者作为疾病活动性生物标志物和复发预测指标的性能。 方法：研究人员开展了一项多中心回顾性研究，纳入2000年至2023年间确诊的465例符合GiACTA纳入标准的GCA患者。收集了基线人口学、临床、实验室、影像学及治疗数据。在2017至2022年间确诊的135例患者亚组中，研究人员采集了CRP和PF数据直至复发或最长2年。采用联合建模分析了生物标志物动态变化与复发之间的关联。 结果：在465例患者中，34.2%在5年内经历了至少一次复发。诊断时，头痛、下颌跛行和PET-CT上的主动脉FDG摄取与更高的复发风险相关。1个月时PF恢复正常与2年内更低的复发风险相关（HR 0.14, 95% CI 0.07-0.28; p<0.001）。1个月时的PF对复发显示出良好的区分能力（AUC 0.82, bootstrap 95% CI 0.69-0.91），基于ROC探索性确定的截断值为3.77 g/L（bootstrap 95%CI, 3.45-3.97），其敏感性为71.8%，特异性为90.0%。CRP和PF的个体轨迹具有异质性，并识别出与不同复发风险相关的独特表型。 结论：在本GCA队列中，复发风险与诊断时的颅脑表现和PET-CT上的主动脉摄取相关。1个月时PF恢复正常被确定为较低复发风险的早期标志物，尽管该生物标志物仍需外部验证。CRP和PF轨迹识别出与不同复发风险相关的独特表型，这支持了对纵向生物标志物指导下的随访进行进一步评估。

论文解读文章

研究背景与问题

巨细胞动脉炎（GCA）是一种影响中老年人中型和大血管的肉芽肿性血管炎，是最常见的原发性血管炎。糖皮质激素（GC）是其治疗的基石，但高达半数患者在减量过程中，尤其在最初两年内，会出现复发。目前，监测GCA疾病活动性颇具挑战，因为许多复发在临床上呈隐匿性，而现有影像学手段也存在局限性。传统的炎症参数如C反应蛋白（CRP）和血沉（ESR）虽常用于评估疗效，但它们并非GCA特异性指标，在其他炎症或感染状态下也可能升高。一些数据显示，血浆纤维蛋白原（PF）可能是反映GCA活动性的相关生物标志物，因其相比ESR对炎症更具特异性。然而，PF相较于CRP在GCA纵向监测中的相对价值尚不明确。因此，开展此项研究旨在评估CRP和PF作为疾病活动性生物标志物和复发预测因子的性能。

研究方法概述

这是一项在法国三家医院（里尔大学医院、阿拉斯医院和敦刻尔克医院）进行的多中心回顾性观察研究。研究包含两部分：首先，利用整个队列（2000-2023年，共465例患者）评估与复发相关的基线因素；其次，聚焦于2017-2022年间确诊的135例患者亚组，进行纵向生物标志物分析。关键统计方法包括：Kaplan-Meier法估计无复发生存率；Cox比例风险回归模型识别基线复发风险因素；受试者工作特征（ROC）曲线分析评估1个月时PF对复发的区分能力；以及联合潜类别模型（joint latent class models）同时分析生物标志物的纵向演变和复发时间，以识别不同的轨迹亚组。

研究结果

基线特征与复发

在465例患者中，34.2%（159例）在5年内经历至少一次复发。中位首次复发时间为11.7个月，且大部分（81.1%）发生在GC减量期间。单变量Cox回归分析显示，诊断时的颅脑表现（头痛HR 1.70, 95% CI 1.18-2.45; 头皮压痛HR 1.85, 95% CI 1.30-2.62; 下颌跛行HR 1.76, 95% CI 1.29-2.41）以及PET-CT上的主动脉FDG摄取（HR 1.79, 95% CI 1.10-2.91）与更高的复发风险显著相关。

基线及复发时的炎症标志物

诊断时，CRP、PF和ESR升高的比例分别为95.9%、94.7%和82.1%。在复发时，CRP和PF水平仍较高（分别有91%的患者升高），而ESR升高的比例仅为39.4%。

CRP与PF轨迹的联合模型分析

通过对135例患者的纵向数据分析，联合模型识别出四种不同的CRP轨迹类别：

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  早期升高型：早期复发。
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  中期升高型：基线前部缺血性视神经病变（AION）比例最高，复发模式居中。
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  晚期升高型：全身症状和颅脑症状较少，复发较晚。
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  低稳定型：复发风险极低，但诊断时卒中发生率较高。
  对于PF，联合模型识别出两种轨迹类别：
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  高升高型：基线时更多颅脑症状，12个月无复发生存率为28.2%。
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  低稳定型：12个月内无复发。

CRP与PF作为复发风险生物标志物的比较

在70例同时拥有基线和1个月时CRP及PF数据的患者中，1个月时CRP恢复正常与后续复发风险无显著关联（HR 1.10, 95% CI 0.55-2.22; p=0.79），而PF恢复正常则与显著降低的复发风险相关（HR 0.14, 95% CI 0.07-0.28; p<0.001）。在相互调整的模型中，PF正常化仍保持显著性（HR 0.13, 95% CI 0.07-0.26; p<0.001），而CRP正常化则不显著（HR 1.53, 95% CI 0.74-3.14; p=0.25）。1个月时PF对复发具有良好的区分能力（AUC=0.82），基于Youden指数确定的最佳截断值为3.77 g/L，敏感性71.8%，特异性90.0%。

讨论与结论

讨论总结

本研究发现GCA的自然病程高度异质，大多数复发发生在头两年GC减量期。与既往meta分析结果部分一致的是，主动脉PET-CT摄取与复发相关，但女性性别未显示关联。相反，诊断时的颅脑表现（头痛、下颌跛行）与复发风险增加有关。这些差异表明目前缺乏强有力且可重复的基线复发预测因素。

研究人员首次采用无监督轨迹方法描述了GCA中急性期反应物的纵向演变。联合模型识别的CRP轨迹类别揭示了不同的临床特征和复发模式，突出了GCA的异质性。PF作为一种半衰期较长的炎症标志物，与白细胞介素-6密切相关，其在GCA中的价值此前未被充分评估。本研究表明，在1个月时PF恢复正常可能为早期复发风险分层提供有用信息，且其区分能力优于CRP。此外，ESR在复发时升高的比例远低于CRP和PF，提示其用于疾病监测的价值有限。

研究结论翻译

这个大型多中心队列研究确定了与复发相关的基线因素，并支持将随时间变化的CRP和PF作为GCA活动性的生物标志物。1个月时的PF可能为复发风险的早期区分提供额外价值。对CRP和PF轨迹的探索性联合建模进一步识别出与不同临床特征和复发模式相关的独特生物标志物表型。早期识别复发高风险患者有助于医生制定个体化的临床管理方案和指导治疗决策。