综述：肾间质纤维化中肌成纤维细胞来源的多模态证据评估：驻留成纤维细胞的主导地位

《Cell Biology and Toxicology》：Macrophage-to-myofibroblast transition in renal fibrosis: controversy, context dependence, and therapeutic implications

　　

摘要

肌成纤维细胞是肾间质纤维化（RIF）的主要效应细胞，但关于其他潜在细胞来源的相对贡献仍存在争议。通过标志物共表达、单重组酶谱系追踪和功能干扰实验，人们推测了巨噬细胞向肌成纤维细胞的转变（MMT）过程；而在单侧输尿管梗阻的研究中，高特异性双重组酶追踪技术发现驻留的成纤维细胞是主要的肌成纤维细胞来源，未检测到显著的巨噬细胞贡献。因此，我们将相关证据分为三类：经谱系证实的MMT、类似MMT的巨噬细胞重塑以及广泛的促纤维化巨噬细胞活化。我们比较了共表达分析、谱系追踪方法、单细胞研究和空间组学技术以及体外诱导实验的结果；将这些候选机制归纳为一个以TGF-β1/Smad3-Src-Pou4f1为核心的作用机制层级；并分析了疾病背景及可能的治疗意义。现有证据并不支持MMT是普遍存在或占据主导地位的纤维化来源。至于是否存在一小部分类MMT的巨噬细胞群体在局部发挥重要作用，这仍是一个可验证的假设，而非已确定的结论。最后，我们提出了可重复的实验设计，旨在明确在肾间质纤维化中何处、何时以及根据何种标准能够检测到由巨噬细胞衍生的纤维化状态。

肌成纤维细胞是肾间质纤维化（RIF）的主要效应细胞，但关于其他潜在细胞来源的相对贡献仍存在争议。虽然通过标志物共表达、单重组酶谱系追踪和功能干扰实验推测了巨噬细胞向肌成纤维细胞的转变（MMT），但在单侧输尿管梗阻的研究中，高特异性双重组酶追踪技术发现驻留的成纤维细胞是主要的肌成纤维细胞来源，未检测到显著的巨噬细胞贡献。因此，我们将相关证据分为三类：经谱系证实的MMT、类似MMT的巨噬细胞重塑以及广泛的促纤维化巨噬细胞活化。我们比较了共表达分析、谱系追踪方法、单细胞研究和空间组学技术以及体外诱导实验的结果；将这些候选机制归纳为一个以TGF-β1/Smad3-Src-Pou4f1为核心的作用机制层级；并分析了疾病背景及可能的治疗意义。现有证据并不支持MMT是普遍存在或占据主导地位的纤维化来源。至于是否存在一小部分类MMT的巨噬细胞群体在局部发挥重要作用，这仍是一个可验证的假设，而非已确定的结论。最后，我们提出了可重复的实验设计，旨在明确在肾间质纤维化中何处、何时以及根据何种标准能够检测到由巨噬细胞衍生的纤维化状态。