LSD1 通过 ERV-dsRNA-干扰素通路调控人类滋养层细胞合胞化

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Mechanism of histone lysine-specific demethylase LSD1 in regulating trophoblast syncytialization

　　

摘要

正常的胎盘发育和功能对妊娠的成功至关重要。人类胎盘发育的一个关键过程是滋养层细胞的合胞化，这一过程形成了母体与胎儿之间的重要界面，负责妊娠期间的营养交换、激素分泌和免疫调节。然而，调控这一关键过程的分子机制目前仍不十分清楚。在本研究中，我们利用多种滋养层细胞模型来阐明赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）在多核合胞滋养层（STB）形成中的重要作用。LSD1的缺乏会显著阻碍人类滋养层细胞中STB的分化。从机制上看，LSD1酶活性的下降会导致内源性逆转录病毒（ERVs）的解抑制，从而引发胞质中双链RNA（dsRNA）的积累。dsRNA的积累会激活干扰素通路，并上调干扰素诱导基因（如IFITM2/3），这些基因作为下游效应因子限制STB的分化。我们的研究结果揭示了ERV-dsRNA-干扰素通路在LSD1介导的滋养层细胞合胞化中的作用，同时确定了IFITM2/3作为关键介质，将异常的干扰素信号激活与胎盘发育过程中STB形成障碍联系起来。