IRG1-伊塔康酸通过烷基化 PI3K-p85α抑制 CD4+ T 细胞极化缓解过敏性哮喘

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Intrinsic IRG1-itaconate axis in CD4+ T cells inhibits allergic airway inflammation by suppressing the PI3K/Akt/mTOR pathway

　　

摘要

IRG1-伊塔康酸在先天免疫细胞中的调节作用已经得到了充分证实，然而其在T细胞中的作用仍不清楚。过敏性哮喘是一种2型炎症性疾病，而Th2细胞是2型细胞因子的典型产生源。在本研究中，我们发现HDM（ house dust mite，屋尘螨）诱导的过敏性哮喘模型中CD4⁺ T细胞中的IRG1表达上调，同时支气管肺泡灌洗液（BALF）中的伊塔康酸水平也升高。Irg1^?/? 或条件性敲除T细胞中的Irg1会加剧过敏性气道炎症，表现为更明显的CD4⁺ T细胞激活和Th2细胞分化。体外实验表明，CD4⁺ T细胞中IRG1的缺失促进了细胞激活和Th2细胞极化，这与PI3K/Akt/mTOR通路的激活增强有关。这些效应可以通过PI3K抑制剂或细胞可渗透的伊塔康酸衍生物4-OI得到逆转。利用烷基化抑制剂和伊塔康酸-炔烃探针，我们确定PI3K-p85α是伊塔康酸介导的烷基化的靶蛋白。从机制上看，4-OI直接在PI3K-p85α的Cys670位点进行烷基化，这种修饰抑制了下游信号传导和T细胞的效应反应。因此，IRG1-伊塔康酸通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路来限制CD4⁺ T细胞的激活和Th2细胞分化。临床研究表明，哮喘患者气道痰液中的伊塔康酸水平降低与肺功能受损和2型炎症反应增强相关，这表明IRG1-伊塔康酸轴可能是治疗过敏性气道炎症的潜在靶点。我们的研究结果发现CD4⁺ T细胞内在的伊塔康酸是一种调节性免疫代谢物，能够塑造适应性免疫反应。

图表摘要

IRG1-伊塔康酸在先天免疫细胞中的调节作用已经得到了充分证实，然而其在T细胞中的作用仍不清楚。过敏性哮喘是一种2型炎症性疾病，而Th2细胞是2型细胞因子的典型产生源。在本研究中，我们发现HDM诱导的过敏性哮喘模型中CD4⁺ T细胞中的IRG1表达上调，同时支气管肺泡灌洗液（BALF）中的伊塔康酸水平也升高。Irg1^?/? 或条件性敲除T细胞中的Irg1会加剧过敏性气道炎症，表现为更明显的CD4⁺ T细胞激活和Th2细胞分化。体外实验表明，CD4⁺ T细胞中IRG1的缺失促进了细胞激活和Th2细胞极化，这与PI3K/Akt/mTOR通路的激活增强有关。这些效应可以通过PI3K抑制剂或细胞可渗透的伊塔康酸衍生物4-OI得到逆转。利用烷基化抑制剂和伊塔康酸-炔烃探针，我们确定PI3K-p85α是伊塔康酸介导的烷基化的靶蛋白。从机制上看，4-OI直接在PI3K-p85α的Cys670位点进行烷基化，这种修饰抑制了下游信号传导和T细胞的效应反应。因此，IRG1-伊塔康酸通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路来限制CD4⁺ T细胞的激活和Th2细胞分化。临床研究表明，哮喘患者气道痰液中的伊塔康酸水平降低与肺功能受损和2型炎症反应增强相关，这表明IRG1-伊塔康酸轴可能是治疗过敏性气道炎症的潜在靶点。我们的研究结果发现CD4⁺ T细胞内在的伊塔康酸是一种调节性免疫代谢物，能够塑造适应性免疫反应。

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