《Travel Medicine and Infectious Disease》：Acute Kidney Injury in Imported Malaria: A 20-Year Retrospective Cohort Study with Derivation and Internal Validation of a Simple Early Assessment Score
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背景：急性肾损伤（AKI）是疟疾的并发症之一，会加重患者预后，但来自非流行区欧洲环境的数据稀缺，且该人群尚无简易的早期临床风险分层工具。方法：研究人员回顾性分析了2004—2024年间在一家非流行区欧洲三级转诊中心住院、经寄生虫学确诊为疟疾的成年患者。AKI依
背景：急性肾损伤（AKI）是疟疾的并发症之一，会加重患者预后，但来自非流行区欧洲环境的数据稀缺，且该人群尚无简易的早期临床风险分层工具。方法：研究人员回顾性分析了2004—2024年间在一家非流行区欧洲三级转诊中心住院、经寄生虫学确诊为疟疾的成年患者。AKI依据2012年肾脏病改善全球预后组织（KDIGO）肌酐标准定义。基于最终多因素logistic回归模型推导出一个基于积分的早期AKI评估评分，并在数据完整的患者中通过受试者工作特征（ROC）曲线分析和bootstrap重抽样进行内部评价。结果：214例患者（94.9%为男性；中位年龄39岁）中，71例（33.2%）符合KDIGO的AKI标准，以1期为主。最终模型保留了年龄较大、首次疟疾发作、呕吐、异常生命体征和尿试纸蛋白尿；异常生命体征在完整病例中处于临界水平，但在多重插补后具有统计学意义。在完整病例（n=162）中，该评分的曲线下面积（AUC）为0.841；在≥14的切点时，敏感度为87.3%，特异度为66.4%，阴性预测值为91.0%。Bootstrap内部验证得到的乐观度校正AUC为0.822。AKI患者的住院时间长于无AKI者（中位9天 vs. 6天；p < 0.001）。病死率为0.9%。结论：在该输入性疟疾队列中AKI常见，并与早期临床评估即可获得的简易变量相关。所提出的评分可能有助于早期AKI风险分层，但在常规使用前尚需外部验证。
研究背景与问题
尽管疟疾主要流行于热带和亚热带地区，但输入性病例持续进入无本土传播的国家，非流行区医师面临低疑诊指数、疾病经验有限以及以非免疫成年人群为主且病情可迅速恶化等挑战。急性肾损伤（AKI）是疟疾尤其是恶性疟原虫（P. falciparum）感染的重要并发症，与不良预后相关，其机制涉及寄生红细胞经恶性疟原虫红细胞膜蛋白1（PfEMP1）黏附于肾微血管、溶血释放游离血红蛋白与血红素损伤肾小管上皮、细胞因子释放破坏内皮功能，以及发热、呕吐、腹泻所致容量丢失引起肾灌注不足，主要病理对应为急性肾小管坏死。既有数据多来自流行区，患者更年轻且肾脏监测与支持条件与欧洲转诊环境差异明显；欧洲输入性疟疾患者年龄更大、慢性合并症更多、可能存在诊断延迟。尽管已有疟疾及其并发症的预后模型，但尚无利用入院时或入院后不久即可获得的简易变量、识别输入性疟疾患者KDIGO定义AKI风险的经验证早期临床工具。为此，研究人员基于一家单中心二十年的大队列数据，拟回答三个问题：输入性疟疾住院成人中AKI的发生率与严重程度；哪些早期变量与KDIGO定义AKI相关并被保留于多因素建模；这些变量能否组合为一个性能足以支持早期临床风险分层的简易评分。
主要技术方法
采用回顾性队列设计，纳入2004年1月1日至2024年8月31日在一家非流行区欧洲国家三级传染病中心住院、年龄≥18岁、经血涂片、抗原快速诊断试验（RDT）和/或DNA聚合酶链反应（PCR）确诊活动性疟疾的成人患者，排除无寄生虫学确认、无活动性指示发作及记录不可用者。通过标准化病例报告表提取人口学、合并症、旅行史、预防用药、既往疟疾史、症状与体征、入院生命体征，以及入院72小时内实验室与尿液分析数据。AKI按KDIGO 2012肌酐标准定义，以住院期间最低肌酐值为基线并结合序列肌酐轨迹判读，对轨迹无信息者采用年龄性别特异性预期估算肾小球滤过率（eGFR）反推基线作敏感性分析。统计学分析在IBM SPSS 26中完成，ROC分析在MedCalc 20.217中完成，bootstrap内部验证在Python 3.13.5（statsmodels 0.14.6、scikit-learn 1.8.0、NumPy 2.3.5）中完成，采用完全条件规范多重插补（50个数据集）处理缺失预测变量，评分由最终模型β系数以年龄每增加5岁的系数为标化常数推导，并以1000次bootstrap（固定随机种子20260929）进行内部验证，报告遵循TRIPOD+AI声明。
研究结果
3.1 人口学与流行病学特征：272份疟疾相关住院记录中排除58份，最终分析队列为214例确诊疟疾患者。队列以男性为主（203/214；94.9%），中位年龄39岁（IQR 25–52）；多数因工作旅行（133；62.1%）或自流行区移民（69；32.2%）；42例（19.6%）至少有一种合并症，以高血压（20；9.3%）、肥胖（14；6.5%）、糖尿病（8；3.7%）最常见，慢性肾病仅1例（0.5%）；撒哈拉以南非洲为最常见暴露地区（163；76.2%），其次为亚洲（48；22.4%）；仅13例（6.1%）使用过疟疾化学预防；68例（31.8%）为首次疟疾发作。
3.2 临床表现与寄生虫学诊断：入院前中位症状持续4天（IQR 3–7）；99.1%记录有发热，最常见伴随症状为寒战、畏寒、乏力和头痛；脾大与肝大为最主要体征；33/214（15.4%）入院时至少有一项异常生命体征。209例（97.7%）经显微镜确诊，5例（2.3%）显微镜阴性而RDT阳性；P. falciparum为最常鉴定虫种，单种感染130例，另有5例混合感染涉及P. falciparum，合计135例（63.1%）含P. falciparum感染；3例镜检确认但无法分种。AKI在P. falciparum单种感染中为60/130（46.2%），间日疟原虫3/50（6.0%），卵形疟原虫4/18（22.2%），三日疟原虫2/6（33.3%），未分种3例中无，混合感染2/7（28.6%）；71例AKI中60例（84.5%）发生于P. falciparum单种感染。33例（15.4%）符合WHO重症疟疾定义。
3.3 AKI的频率与严重程度：71/214（33.2%；95% CI 27.2–39.7）符合KDIGO肌酐标准，以轻度为主，1期占76.1%（54/71）、2期15.5%（11/71）、3期8.5%（6/71）。对33例轨迹无信息者采用估算基线后AKI患病率升至73/214（34.1%），仅增加2例1期，2、3期例数不变。54例主要1期病例中53例肌酐由谷值至峰值升高≥26.5 μmol/L（中位37 μmol/L）。71例KDIGO定义AKI中9例（12.7%）超过WHO肾功能损害的血肌酐阈值（>265 μmol/L）。重症疟疾患者AKI显著多于非重症者（72.7% vs. 26.0%；p < 0.001；OR 7.60 [95% CI 3.30–17.52]），但该比较存在定义重叠；47/71（66.2%）AKI发生于分类为非重症疟疾者。AKI合并重症疟疾者中KDIGO 2、3期合计占54.2%，而AKI合并非重症者中仅8.5%，两组KDIGO分期分布差异显著（p < 0.001；Cramér's V = 0.509）。
3.4 AKI相关因素的单因素分析：与无AKI者相比，AKI患者年龄更大、更多为首次疟疾发作、在流行区停留不足1年者更多；含P. falciparum感染更常见，P. falciparum单种感染者的峰值原虫血症显著更高。记录到的呕吐、出汗、腹泻、异常生命体征、黄疸、肝大、虚脱和意识障碍在AKI组更常见。实验室异常以炎症、内皮/凝血激活和肝损伤标志物最明显；尿试纸结果信息量尤大，蛋白尿（73.8% vs. 38.7%；OR 4.46）、血红蛋白尿和尿沉渣管型在AKI组更常见。
3.5 多因素分析与早期AKI评估评分：最终多因素logistic回归模型保留5个变量：年龄、首次疟疾发作、记录到的呕吐、至少一项异常生命体征和尿试纸蛋白尿0–3+。年龄、首次疟疾、呕吐和蛋白尿与AKI独立相关；异常生命体征呈临界关联（校正OR 2.84，95% CI 0.97–8.29；p = 0.056），但在多重插补敏感性分析中显著。最终五变量模型Nagelkerke R2为0.424，在162例数据完整者（含55例AKI事件）中拟合。蛋白尿分级间AKI频率单调升高（0级15/83；1+ 27/62；2+ 8/12；3+ 5/5），加入二次项无偏离线性证据（Wald p = 0.774；似然比p = 0.771）。以年龄每5岁系数为标化常数，各变量相对权重经四舍五入得分为：年龄每满5岁+1分、首次疟疾发作+5分、呕吐+5分、至少一项异常生命体征+4分、尿试纸蛋白尿每级+4分（0–12分）。简化评分区分度良好，AUC为0.841（95% CI 0.779–0.904），全logistic模型为0.840；Youden指数最佳阈值为≥14，敏感度87.3%、特异度66.4%、阳性预测值57.1%、阴性预测值91.0%。表观校准总体合理，最大偏差见于中等风险组（预测26.9% vs. 观察34.4%）；表观Brier评分0.149，Hosmer–Lemeshow检验（五风险组）p = 0.725。Bootstrap内部验证显示轻度乐观，乐观度校正AUC为0.822、Brier评分0.164、平均校准斜率0.883（95% bootstrap区间0.626–1.171）。排除混合感染、仅限P. falciparum单种感染及排除抗疟预处理的敏感性分析均保留关联方向，亚组置信区间更宽；预处理作为第六协变量加入主模型与AKI无关联（校正OR 0.98，95% CI 0.35–2.75；p = 0.962）。
3.6 液体治疗、住院时间与结局：210例有72小时静脉晶体液数据，AKI患者输液量高于无AKI者（中位3025 [IQR 2000–4000] mL vs. 1500 [750–2000] mL；p < 0.001）。162例有72小时尿量记录，AKI患者总尿量更高（中位4250 [IQR 3100–6400] mL vs. 3800 [2800–5400] mL；p = 0.039），但各KDIGO分期间无显著差异（p = 0.136）。AKI患者住院更长（中位9 vs. 6天；p < 0.001）；AKI患者中1、2、3期中位住院分别为9、11、15天（p = 0.093）。总病死率低，214例中2例死亡（0.93%；95% CI 0.26–3.34），AKI与非AKI各1例（1.4% vs. 0.7%；Fisher精确检验p = 1.000）。
讨论与结论
讨论部分指出：本队列约三分之一输入性疟疾成人发生AKI且以轻度为主，既往成人疟疾系列亦报告较重AKI负担，但粗率比较受病例构成差异限制；AKI在重症疟疾中更常见且更进展，但因非重症占多数，多数AKI事件发生于该组且多为KDIGO 1期，提示有临床意义的肾脏受累并不限于重症疟疾患者，而按疟疾严重度比较属描述性并部分反映定义重叠。WHO血肌酐阈值仅识别少数KDIGO定义AKI，凸显系统应用KDIGO标准的价值；基线肾功能不确定性因替代估算仅轻微改变分类且仅影响1期而有所减轻。五个保留变量均可于早期临床评估获得，但因首次尿液分析与最早KDIGO合格肌酐变化的时间顺序并非总能确定，应视为与AKI相关的早期标志而非必然先于其发生的预测因子。高龄与AKI独立相关，生物学上可归因于肾脏储备下降、容量丢失时血流动力学代偿受损及血管合并症负担较高。首次疟疾发作与AKI独立相关，可能反映既往发作者的部分免疫（premunition）可限制原虫血症并缓和炎症反应，这与非免疫旅行者重症结局风险更高相符，对非流行区短期旅行者和新近移民占相当比例的场景尤具意义。呕吐、腹泻和大量出汗可致容量丢失、加重肾灌注不足，记录到的呕吐仍与AKI独立相关，但需前瞻性标准化症状评估确认；AKI患者72小时内接受更多静脉晶体液，但治疗由临床医师决定而非方案化，故不能确立肾前性机制，且重症疟疾液体复苏因肺水肿与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）风险需谨慎。异常生命体征的预后意义此前亦有报道，可能反映血流动力学或呼吸储备受损。尿试纸简便、廉价、即时可得，疟疾蛋白尿可能反映细胞因子介导的内皮损伤致肾小球通透性增加及滤过血红蛋白与血红素相关肾小管损伤，其他尿异常亦与AKI相关，支持尿液分析在检测疟疾肾脏受累中的临床价值，但蛋白尿也可能已代表评估时即存在的肾损伤。含P. falciparum感染在单因素分析中与AKI强相关，P. falciparum单种感染合并AKI者峰值原虫血症更高，与细胞黏附、微血管阻塞和内皮损伤的既定作用一致；其未保留于多因素模型可能因预后信息与临床及尿液标志物重叠，且初始评估时虫种可能未知，故不应解读为否定其生物学相关性。虽未纳入评分，降钙素原、铁蛋白和D-二聚体与AKI的单因素强关联支持全身炎症、免疫激活、内皮功能障碍与凝血紊乱的作用；低钠血症在AKI组亦更常见。AKI与更长住院相关，尽管以1期为主；院内病死率低且死亡例数少，无法有意义评估AKI与病死率关系，这与欧洲一般输入性疟疾队列一致，而重症输入性P. falciparum疟疾重症监护队列病死率明显更高。所开发的简易早期AKI评估评分借鉴CAM与RCAM等疟疾严重度评分思路但针对肾脏受累而非病死率，简化评分区分度与全logistic模型基本相当，高阴性预测值提示可用于早期风险分层，较高评分可提示加强肾功能与尿量序列评估、谨慎液体管理及避免肾毒性药物；因预测值依赖AKI患病率且推导队列以非重症疟疾为主，不应假定其在明显不同病例构成或重症疟疾中性能等同，内部验证显示轻度乐观，常规临床采用前需在独立流行区与非流行区队列中外部验证。局限性包括：回顾性单中心设计，男性显著占优可能限制尤其对女性的外推；临床记录非标准化致症状与体征可能低估；动脉血气与乳酸等检查仅部分患者可得；所有患者均缺乏病前肌酐，1期AKI不确定性最大，替代基线估算仅有限重分类，但不能完全排除未识别慢性肾病；抗疟预处理可能降低所测原虫血症并改变临床表现，尽管排除或校正预处理未实质性改变模型；完全病例分析可能引入选择偏倚，尽管多重插补估计大体一致；Bootstrap验证以所选预测变量集为条件，未计入初始变量选择的不确定性；首次尿液分析与AKI时间顺序并非总能确定，故评分并非严格的事件前预测工具；非恶性疟AKI事件少限制虫种特异性建模；二十年研究期涵盖抗疟治疗与临床实践变化，但KDIGO标准的统一应用减少了AKI分类的诊断漂移。
结论译文：在该中心的输入性疟疾住院成人中AKI常见且以轻度为主，相当比例病例发生于其他方面分类为非重症疟疾的患者。WHO肾功能损害血肌酐阈值仅识别少数KDIGO定义AKI病例，凸显在评估疟疾肾脏受累时系统应用KDIGO标准的价值。在外部验证之前，所提出的评分可帮助临床医师尤其是非流行区医师识别可能需要更密切肾脏监测的患者。该评分应视为早期AKI评估与风险分层工具而非确定性预测模型，其跨疟疾严重度分层及其他临床环境中的性能仍有待确立。
