基于候选顺式调控元件的全基因组非编码区罕见变异关联分析

《BMC Genomics》：ENCODE guided WGS analysis can identify trait associated regulatory regions driven by rare variants

　　

摘要

背景

大规模全基因组测序（WGS）数据为探索非编码区域中罕见变异在复杂性状中的作用提供了前所未有的机会。然而，与基于基因的外显子分析不同，非编码区域缺乏用于罕见变异检测的明确单元。由于非编码区域包含了大多数已报告的GWAS位点，因此需要建立有效的方法来研究这些区域内罕见变异对性状遗传性的贡献。

结果

在这里，我们使用了来自ENCODE的1,036,913个候选顺式调控元件（cCREs）作为分析单元，并利用SAIGE-GENE+对20个性状进行了罕见变异关联分析。在150,000个白人英国样本的发现集中，我们识别出136个位点，这些位点与699个显著关联相关；在250,000个白人英国样本的验证集中，96%的关联信号得到了复制。这些关联集中在类似启动子（PLS）和近端增强子样信号（pELS）中。通过对136个位点进行条件分析，结合已知的基因关联和GWAS变异，以及进一步的cCRE内部条件分析，我们发现了33个位点，这些位点包含了54个独立的、由cCRE驱动的关联信号。一个白血病病例研究突出了关键位点，包括一个可能的SRSF2的PLS和一个BCL6的pELS，证明了基于cCRE的分析的有效性。

结论

cCREs为检测WGS队列中非编码区域内罕见变异的累积效应提供了一个有效的框架。我们的分析识别出多个可能存在新型关联位点的区域，这些区域涉及增强子和启动子元素对性状遗传性的影响。重要的是，使用cCREs作为分析单元支持了将ENCODE百科全书中的功能注释整合进来，从而可以根据调控活动的证据将关联位点与它们的假定靶基因联系起来。这增强了关联信号的生物学可解释性，并支持对增强子-基因相互作用的进一步研究。