大规模全外显子组测序分析发现男性不育症新结构变异致病位点

《BMC Genomics》：A scan for repeat-mediated genomic disorders in clinical cases of male infertility

　　

摘要

背景

基因组疾病是由基因组结构不稳定导致的反复基因组重排引起的，最常见的原因是非等位基因同源重组（NAHR）。虽然NAHR介导的疾病在神经发育疾病中已被广泛研究，但在男性不育症中，除了Y染色体的无精因子（AZF）区域的反复重排以及DPY19L2和SYCE1的缺失外，相关病例相对较少。为了识别其他导致精子生成障碍的基因组疾病，我们对来自1,608例临床诊断为不育症的患者和644例正常精液对照组的全外显子测序数据进行了拷贝数变异（CNV）分析。候选变异通过手动检查、PCR检测和Oxford Nanopore全基因组测序进行了验证。

结果

我们观察到病例中影响不育基因的罕见缺失现象较为集中，并在0.85%的患者中确定了致病性的CNV，包括涉及AZF区域、ADAD2、DMRT1、RBBP7、STRA8和STX2的重排。我们在X染色体上发现了两个候选的基因组疾病位点：第一个位于Xp22.31区域，涉及睾丸表达基因VCX和PUDP的反复NAHR介导的缺失；另一个位于Xp22.13区域，涉及已知男性不育基因BEND2和睾丸表达基因RAI2的反复缺失和重复。

结论

这些发现扩展了导致男性不育的结构变异范围，并强调了反复基因组重排在精子生成障碍中的重要作用，但这一作用此前并未得到充分重视。