基于常规临床数据的骨关节结核患者表型分层与中性粒细胞富集验证

《BMC Microbiology》：Data-driven identification of a candidate neutrophil-enriched inflammatory-nutritional phenotype in osteoarticular tuberculosis

　　

摘要

背景

骨关节结核（OATB）表现出显著的宿主反应异质性，这种异质性无法仅通过解剖学分类来捕捉。本研究旨在从常规可用的数据中衍生出具有临床解释意义的表型，并确定主导的免疫信号在独立的转录组队列中是否具有重复性。

方法

在这项回顾性临床表型研究中，经过源记录去重、回顾性队列重建以及排除诊断资格记录不足的病例后，保留了254名患者。选取了24个基线变量，涵盖全身炎症、血液学、电解质平衡和营养状况，对这些变量进行了 Winsor 化处理、中位数插补和标准化处理，然后使用 K-均值聚类进行分析；比较了 K=2 到 K=6 的不同聚类结果，并通过轮廓分析进行评估。对这些表型进行了临床特征描述，并使用 LASSO 回归和随机森林重要性分析来进行特征探索。通过重复的分层 10 折交叉验证评估了一个临床上简洁的三变量表型分配模型，而嵌套交叉验证敏感性分析则完全在训练数据内部进行了预处理和特征选择。通过年龄、解剖部位、性别、时间、排除中性粒细胞的情况以及缺失数据的敏感性分析来检验模型的稳健性和不确定性。在 GSE83456 和 GSE28623 数据集中进行的单一样本中性粒细胞基因集富集分析仅用于独立的生物学验证。

结果

选定的探索性双聚类模型包括 OATB-ML1（n=175）和 OATB-ML2（n=79）。OATB-ML2 类型表现出协调的中性粒细胞富集的炎症-营养特征，表现为 C-反应蛋白、白细胞和血小板计数升高，中性粒细胞百分比、单核细胞计数和球蛋白升高，同时血红蛋白、淋巴细胞百分比和某些电解质及白蛋白水平降低。中位中性粒细胞百分比为 71.35%，相比之下 OATB-ML1 为 60.85%；中性粒细胞绝对计数为 5.64×10^9/L（OATB-ML2）对比 3.82×10^9/L；中性粒细胞与淋巴细胞比率为 4.33（OATB-ML2）对比 2.48。即使在中性粒细胞百分比从聚类中排除后，这种相关性仍然存在（OATB-ML2 为 69.90%，OATB-ML1 为 61.65%；P<0.001；平均相对信息量 [ARI] 为 0.830）。一个简洁的 CRP-白蛋白-中性粒细胞模型提供了条件性的内部区分能力用于表型分配；然而，这些性能评估代表的是数据衍生标签的内部再现性，而不是独立的诊断、预后或治疗反应准确性。两个转录组队列均独立显示，在活动性疾病中中性粒细胞富集现象更为明显，并且在中性粒细胞水平较高的免疫状态下活动性结核病更为常见。

结论

常规临床数据揭示了 OATB 中存在一种富含中性粒细胞的炎症-营养模式的两种群组结构。一个三变量的 CRP-白蛋白-中性粒细胞模型为内部分配数据衍生出的分组提供了一种简洁的方法，但不应将其解释为诊断或预后模型。独立的转录组数据支持了中性粒细胞轴的生物学合理性；需要未来多中心复制该分组结构并对分配模型进行外部评估。

背景

骨关节结核（OATB）表现出显著的宿主反应异质性，这种异质性无法仅通过解剖学分类来捕捉。本研究旨在从常规可用的数据中衍生出具有临床解释意义的表型，并确定主导的免疫信号在独立的转录组队列中是否具有重复性。

方法

在这项回顾性临床表型研究中，经过源记录去重、回顾性队列重建以及排除诊断资格记录不足的病例后，保留了254名患者。选取了24个基线变量，涵盖全身炎症、血液学、电解质平衡和营养状况，对这些变量进行了 Winsor 化处理、中位数插补和标准化处理，然后使用 K-均值聚类进行分析；比较了 K=2 到 K=6 的不同聚类结果，并通过轮廓分析进行评估。对这些表型进行了临床特征描述，并使用 LASSO 回归和随机森林重要性分析来进行特征探索。通过重复的分层 10 折交叉验证评估了一个临床上简洁的三变量表型分配模型，而嵌套交叉验证敏感性分析则完全在训练数据内部进行了预处理和特征选择。通过年龄、解剖部位、性别、时间、排除中性粒细胞的情况以及缺失数据的敏感性分析来检验模型的稳健性和不确定性。在 GSE83456 和 GSE28623 数据集中进行的单一样本中性粒细胞基因集富集分析仅用于独立的生物学验证。

结果

选定的探索性双聚类模型包括 OATB-ML1（n=175）和 OATB-ML2（n=79）。OATB-ML2 类型表现出协调的中性粒细胞富集的炎症-营养特征，表现为 C-反应蛋白、白细胞和血小板计数升高，中性粒细胞百分比、单核细胞计数和球蛋白升高，同时血红蛋白、淋巴细胞百分比和某些电解质及白蛋白水平降低。中位中性粒细胞百分比分别为 71.35% 和 60.85%；中性粒细胞绝对计数为 5.64×10^9/L 对比 3.82×10^9/L；中性粒细胞与淋巴细胞比为 4.33 对比 2.48。即使在从中性粒细胞百分比中排除后，这种相关性仍然存在（OATB-ML2 为 69.90%，OATB-ML1 为 61.65%；P<0.001；平均相对信息量 [ARI] 为 0.830）。一个简洁的 CRP-白蛋白-中性粒细胞模型提供了条件性的内部区分能力用于表型分配；然而，这些性能评估代表的是数据衍生标签的内部再现性，而不是独立的诊断、预后或治疗反应准确性。两个转录组队列均独立显示，在活动性疾病中中性粒细胞富集现象更为明显，并且在中性粒细胞水平较高的免疫状态下活动性结核病更为常见。

结论

常规临床数据揭示了 OATB 中存在一种富含中性粒细胞的炎症-营养模式的两种群组结构。一个三变量的 CRP-白蛋白-中性粒细胞模型为内部分配数据衍生出的分组提供了一种简洁的方法，但不应将其解释为诊断或预后模型。独立的转录组数据支持了中性粒细胞轴的生物学合理性；需要未来多中心复制该分组结构并对分配模型进行外部评估。