《BMC Psychology》：Psychological burden, subjective complaints and their impact on the progression of verbal fluency in COVID-19 survivors and healthy controls: a longitudinal analysis
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背景：本研究旨在探讨COVID-19感染后言语流畅性的纵向变化及社区样本中的潜在影响因素。在波恩大学医学中心开展的COVIMMUNE-Clin研究框架内，研究人员比较了COVID-19轻症病程者（n = 52）、重症病程者（n = 52）与健康对照者（n =
背景：本研究旨在探讨COVID-19感染后言语流畅性的纵向变化及社区样本中的潜在影响因素。在波恩大学医学中心开展的COVIMMUNE-Clin研究框架内，研究人员比较了COVID-19轻症病程者（n = 52）、重症病程者（n = 52）与健康对照者（n = 55）。本项聚焦性二次分析将言语流畅性作为该大型研究中一项独立的认知结局加以考察。方法：研究人员在首次访视及12个月后再次施测语义性与词汇性言语流畅性（采用维也纳言语流畅性测验，WIWO），同时使用ICD-10症状评定量表（ISR）测量心理负担、使用日常认知量表-12（ECog-12）问卷评估主观主诉。研究采用线性混合模型（LMM），纳入组别（轻症、重症与健康对照）和访视作为固定效应，以受试者和截距作为随机效应；ISR与ECog-12分别纳入独立模型作为固定效应。结果：组别与心理负担对语义流畅性存在影响，即疾病越严重、心理负担越高，表现越差。与假设相反，言语流畅性在12个月内未见显著变化。在各模型中，两类言语流畅性呈现不同模式，反映为心理负担与主观主诉仅与语义流畅性表现相关。词汇流畅性未显示上述构念的显著效应，主要受教育程度的正向影响。结论：COVID-19疾病严重度、心理负担与主观主诉均与语义流畅性相关。上述发现支持进一步研究言语流畅性测量结合自我报告症状是否可有助于COVID-19后的实用评估路径。试验注册：研究设计的特定细节见德国临床试验注册库（主要注册库试验标识：DRKS00023806；注册日期：2021年3月16日，于世界卫生组织国际临床试验注册平台[ICTRP]交叉引用）。
研究背景方面，COVID-19大流行由SARS-CoV-2病毒引起，显著影响人类健康与日常生活，包括认知功能。（工作）记忆、言语流畅性和精神运动速度等多个认知域在感染后出现可测量的下降。既往研究表明，言语流畅性是COVID-19后患者中最常受损的认知功能之一，言语能力困难可降低个体生活质量，且认知问题尤其是言语流畅性可在急性感染期后长期持续。WHO指出，COVID后综合征（PCS）涵盖众多持续症状，以疲劳、气短和认知功能障碍最为常见。早期神经心理学研究多关注海马易感性及相关记忆缺陷，随后研究亦指向额叶-执行功能障碍，包括言语流畅性缺陷。这两类测量评估的是相关但不同的认知过程，情节记忆的发现不能假定可推广至言语流畅性。除认知功能障碍外，心理因素亦是PCS的重要神经心理学后遗症，康复者短期和长期均常见焦虑、创伤后应激与抑郁等神经精神症状升高。心理负担一般与言语流畅性损害相关，提示其可能促成COVID-19幸存者的认知困难；高心理负担亦是认知下降的公认危险因素。认知与心理挑战还受更广泛因素塑造，包括大流行本身；COVID-19后疲劳与认知问题并非仅归因于生物学或躯体健康，心理健康等心理因素及社会支持系统等社会决定因素亦起关键作用。大流行背景亦与心理健康问题增加相关，提示考察COVID-19后遗症时需考虑更广泛的社会影响。老年人中情绪状态、认知功能与主观幸福感关系密切，抑郁症状水平较高与整体认知表现较差及生活满意度降低相关；大流行相关限制大幅减少社交互动机会，可能进一步促成老年人认知下降。主观与客观表现相关性研究结果不一致，使认知困难的理解更趋复杂；心理困扰可同时影响感知与客观测量的认知功能。此外，当客观测量不可用或未能检出细微损害时，自我报告对评估心理能力仍属必要；在PCS背景下，逾三分之一幸存者在短期至中期报告高水平主观认知损害，故双重路径尤为重要。
现存问题与开展本研究的理由：既往研究多依赖简短通用筛查如10分钟简易精神状态检查（MMSE），仅评估一般认知功能的表层指标或自我报告；许多研究使用临床便利样本，缺乏同期招募的健康对照组，难以区分大流行相关效应与COVID-19的直接后果；这些方法学局限限制了对症状随时间发展的更全面理解。因此，本研究旨在刻画COVID-19康复者中轻症/无症状（MLD）与重症（SEV）两个队列相较于健康对照（HC）的言语流畅性表现进展。所有组别参与者主要从社区招募，不构成PCS临床样本；研究开始时PCS尚属推测、尚未被识别。研究跨越首次访视（V1）与第3次访视（V3）之间12个月，可更深入分析长期症状模式；详细言语流畅性评估可考察组间认知差异在12个月内是否持续、改善或减弱。言语流畅性任务可视为一般认知功能的代理指标，对语言相关及执行性认知功能障碍均敏感，并可能受心理困扰及病毒感染后认知主诉相关的细微损害影响。语义（类别）与词汇（字母）言语流畅性招募部分重叠但不同的神经网络，故分别考察：二者均涉及左额下回，词汇流畅性更依赖额叶执行区，语义流畅性还依赖参与语义加工的颞叶结构。研究进一步探讨COVID-19负担、心理困扰与主观认知主诉如何随时间与言语流畅性相关。基于既往较重急性COVID-19后认知损害更重的发现，预期COVID-19严重度与言语能力相关，健康对照表现优于轻症/无症状与重症者；首次评估（V1）时言语能力预期呈HC > MLD > SEV模式，并预期该负担水平影响至最终评估（V3）时的表现变化，SEV参与者改善最少。心理负担为另一重要因素，高水平困扰与认知困难及言语流畅性表现降低相关；预期较大心理负担与所有组别较低的言语流畅性得分相关，且重症COVID-19者效应最强。此外，主观认知主诉可能随时间影响言语能力；尽管COVID后人群中主观主诉与客观认知表现的相关性不一致，主观主诉与心理困扰及幸福感降低密切相关，二者均与较差认知功能相关；因此预期报告较高主观主诉者，尤其是SEV组，在V1至V3间言语流畅性改善较少。
研究方法方面，本研究使用波恩大学医学中心（UKB）前瞻性纵向队列研究"COVID-19对肺部与神经认知障碍的长期后果（COVIMMUNE-Clin）"的数据，数据收集自2021年4月至2023年2月。COVIMMUNE-Clin的主要目标是比较轻症/无症状（MLD）、重症已缓解（SEV）COVID-19病例与健康对照（HC）三组的神经认知与肺科结局；患者组自感染至基线评估的间隔不一。参与者在基线、6个月与12个月三个时点接受综合评估（访视1、2、3），本分析聚焦基线与12个月访视（访视1与3）的神经心理学数据。评估包括详细神经心理学测验、神经学检查、肺功能测试、MRI扫描及用于神经退行性生物标志物分析的血液采样。所有神经心理学评估由经过专业培训并认证的心理评估人员实施。检查采用纸笔与平板两种形式，后者使用维也纳测验系统（VTS）软件。COVIMMUNE-Clin注册的主要终点为言语情节记忆，以第3次访视时听觉词语学习测验（AWLT）的长延迟言语回忆为操作化指标；研究方案进一步预设了对注意、语言与执行功能等其他认知域组间差异的探索性分析。本研究构成该综合神经心理学评估中针对言语流畅性的聚焦性二次分析；对言语流畅性的特定关注还得到找词与词语提取主诉的临床相关性及COVID-19后言语流畅性新兴文献的支持。研究经波恩大学医院内部审查委员会批准（IRB编号511/20，2021年3月10日），试验注册号DRKS00023806，所有参与者在实施任何测验前均签署知情同意。研究拟纳入150名参与者，三组均等分配；为缓解潜在脱落及HC参与者在研究期间感染COVID-19的风险，实施了初始超额招募策略。基线数据波共纳入159人：HC（n = 55）、SEV（n = 52）、MLD（n = 52）。一般纳入标准要求年龄25至75岁、德语熟练，另有各组特定标准。招募方式多样：通过信件联系两个队列，其一来自COVID-19病例聚集研究（Heinsberg研究），主要为重症患者，其二为UKB因COVID-19治疗的前住院患者；新闻稿在报纸与电台引发大量媒体报道；此外在UKB候诊室张贴研究详情与联系方式海报，并在UKB网站及社交媒体平台（由UKB传播部门管理的Facebook与Instagram）刊登广告。有意参与者接受系统电话筛查。作为补偿，参与者仅获得免费停车。
关键技术方法概括：采用前瞻性纵向队列设计，样本来自波恩大学医学中心COVIMMUNE-Clin社区招募队列（HC n = 55、MLD n = 52、SEV n = 52，基线共159人，12个月后124人完成第3次访视）；使用维也纳测验系统（VTS）中的维也纳言语流畅性测验（WIWO）分别评估语义与词汇言语流畅性（各1分钟，记录正确词数）；使用ICD-10症状评定量表（ISR，29项自评）测量心理负担，使用日常认知量表-12（ECog-12）评估主观认知主诉；以可靠数字广度（RDS）作为嵌入式表现效度测验（PVT）；采用线性混合模型（LMM）分析，纳入组别与访视为固定效应，受试者与截距为随机效应，教育年限为固定协变量，并按模型拟合（BIC）决定是否纳入合并症，采用1000次自助法处理假设违反，使用IBM SPSS 29分析。
研究结果方面，基线数据包括159名参与者，124人完成第3次访视（HC = 42、MLD = 37、SEV = 44），脱落率分别为23.6%（n = 13）、28.8%（n = 15）、15.4%（n = 8）；脱落率在COVID-19幸存者与健康对照组间无显著差异（χ2 = 2.73，p = .254）。参与者年龄25至73岁，52.2%为女性，多数具有大学或大专学位（44%）且已婚（56%）。SEV组显著年长于MLD组，但教育年限与性别分布在组间无显著差异。无参与者因表现效度标准被排除。
神经心理学测验与问卷结果：首次访视时语义流畅性组间存在差异（p < .001，η2 = 0.116）。Tukey HSD事后检验显示HC组与SEV组差异显著（p < .001），MLD组与SEV组差异亦显著（p = .025）。各组平均词数为HC = 29、MLD = 26、SEV = 23。然而第3次访视时未观察到显著组间差异。两次访视中词汇流畅性均未见显著组间差异。Kruskal-Wallis检验表明，两次访视中ISR总分组间均存在显著差异（p < .001）；ECog-12总分在两组时点组间亦不同（p < .001）。ISR与ECog-12的事后比较显示，所有变量在各组间的差异均在p = .05水平显著。
相关分析：相关分析证实组别与语义流畅性、ISR及ECog-12显著相关，提示SEV组症状严重度更高。值得注意的是，语义流畅性在两次访视中均与ISR和ECog-12呈负相关，而词汇流畅性与二者均无显著关联。
混合模型分析——模型1：将COVID-19负担水平与言语能力相联系。语义流畅性的最佳拟合模型纳入访视、组别、交互项（访视×组别）、教育年限与合并症数量作为固定效应，并含设定的随机效应受试者与截距。模型解释了相当比例的方差（边际R2 = 0.147，条件伪R2 = 0.710），组别（p < .001，ηp2 = .111）、教育年限（p < .001，ηp2 = 0.090）与合并症数量（p = .004，ηp2 = 0.057）的F统计量显著。访视与交互项不显著，表明组别显著影响语义流畅性，但得分在访视间无显著变化。总体而言，语义流畅性在HC组最高，MLD组次之，SEV组在两次访视中表现最低。描述性上，SEV组语义流畅性自访视1（M = 23.29，SD = 6.12）至访视3（M = 24.60，SD = 6.47）呈非显著增加。词汇流畅性另建模型，与语义流畅性分析不同，该模型仅纳入教育年限为协变量，因其他协变量未改善模型拟合。模型边际R2为0.078，条件伪R2为0.648。显著的F统计量为教育年限（p = .003，ηp2 = 0.071）与访视×组别交互（p = .049，ηp2 = 0.048）。组别与访视不显著，提示词汇流畅性得分在组间或访视间无实质差异；然而访视1×HC交互显著（p = .037），表明组别特异的时点间变化而非所有访视的一致模式。
模型2：将心理负担与跨COVID-19负担水平的言语能力相联系。语义流畅性的最终线性混合效应模型纳入教育与合并症为协变量，边际R2为0.216，条件R2为0.716。显著固定效应为组别（p = .022，ηp2 = 0.034）、ISR（p = .004，ηp2 = 0.031）、合并症（p < .001，ηp2 = 0.076）与教育年限（p < .001，ηp2 = 0.086）。ISR与语义流畅性呈负相关，心理负担越高产生的词数越少。词汇流畅性的最终模型仅纳入教育年限为协变量，边际R2 = 0.082，条件R2 = 0.645，显示教育年限的显著固定效应（p = .003，ηp2 = 0.072），其余效应均不显著。
模型3：将主观主诉与跨COVID-19负担水平的言语能力相联系。基于模型拟合标准，语义与词汇流畅性选用不同模型结构。语义流畅性的最佳拟合模型纳入访视、组别、ECog-12及其交互、教育年限与合并症数量为固定效应，边际R2为0.210，条件R2为0.724。显著F统计量为ECog-12（p = .015，ηp2 = 0.022）、教育年限（p < .001，ηp2 = 0.094）、合并症（p = .005，ηp2 = 0.056）及组别×ECog-12交互（p = .012，ηp2 = 0.037）。词汇流畅性的最佳拟合模型纳入访视、组别、ECog-12及其交互项与教育年限为固定效应，边际R2为0.083，条件R2为0.646。显著效应为教育年限（p = .002，ηp2 = 0.075）与访视×组别交互（p = .030，ηp2 = 0.058）；ECog-12及其交互项均无显著效应，提示主观认知主诉与词汇流畅性表现随时间无关。
讨论部分总结：本研究考察COVID-19幸存者与健康对照者12个月内言语流畅性的纵向表现，聚焦心理负担与主观认知主诉的作用。主要发现表明语义与词汇言语流畅性在与COVID-19负担、心理困扰及主观主诉的关联上存在分离：语义流畅性一致地与组别状态、心理负担、主观主诉及合并症相关，而词汇流畅性关联模式更为局限，主要与教育程度相关。与第一项假设一致，语义流畅性表现存在组间差异，HC优于两个COVID-19组，SEV组总体表现最低；这些效应在12个月内大体稳定，访视间变化证据有限。SEV组虽未达显著，但呈改善趋势，可能反映均值回归或大流行效应。同时，健康对照组观察到的纵向轨迹提示更广泛的大流行相关影响亦可能随时间促成认知表现。词汇流畅性出现显著的访视×组别（HC）交互，提示HC略有下降而COVID-19组保持稳定；但访视或组别均无显著主效应，反映词汇流畅性无稳健的纵向变化或组间差异。上述模式与Miskowiak等发现一致，即认知后遗症在住院后一年内保持稳定。但这些结果应谨慎解读，因缺乏感染前数据，无法判断这些差异反映COVID-19严重度的后果、既存组间差异还是与大流行经历相关的更广泛情境因素。部分与第二项假设一致，心理负担与语义流畅性存在关联，心理负担越高语义流畅性表现越低，与既往研究一致；但词汇流畅性未见此类关联。一种可能解释是语义流畅性更强依赖对存储概念知识的有效提取，后者可能对压力及心理负担升高者常见的认知效率降低尤为易感。LMM分析未发现交互效应，可能因ISR方差较低（即组间与访视间变异有限、分布范围受限）。关于主观认知主诉，结果再次显示与语义流畅性的选择性关联：自我报告认知困难越高，语义流畅性表现越差，且该关系在COVID-19各组间不同（组别×ECog-12交互）；具体而言，HC与MLD组在该关系上与SEV组显著不同，表明主观主诉与客观表现的关联因组而异。这种主观与客观认知的部分趋同与部分研究结果一致，但与另一些研究不符。总体而言，COVID-19后主诉的出现可能反映受客观表现之外多因素影响的构念；从生物心理社会视角看，其可能源于感知认知变化、情绪困扰、健康状况与个体差异之间的关系。语义与词汇流畅性的差异模式提示部分不同的认知机制：教育预测两项任务表现，而合并症选择性与语义流畅性相关，可能反映其对语义知识系统的更强依赖，该系统对整体健康状况与认知储备更敏感；相反，词汇流畅性似乎更特异地依赖执行提取策略，可能较少受医疗负担影响。此外，LMM显示合并症负担与语义流畅性表现间意外的正相关，可能反映该COVID后样本中的选择或照护相关效应；医疗负担较高者更多的医疗接触或康复、补偿策略可部分解释该关联，而非提示合并症的直接益处。年龄可能影响言语流畅性表现，尤其在高龄；本分析中年龄作为潜在协变量评估但未改善模型拟合，故未保留于最终模型；年龄相关效应不能完全排除，但本分析未提示年龄可解释所报告的组别模式。各模型中教育均为言语流畅性表现的稳健一致预测因子，且是唯一与词汇流畅性一致的变量，提示该样本中词汇提取表现主要由教育程度而非COVID-19相关或心理因素解释；这与教育作为认知储备与言语熟练度指标的既有作用一致。实践意义方面，语义流畅性是简短、经济有效的言语流畅性测量；在该社区样本中，语义流畅性表现与心理负担及主观认知主诉相关。纳入主动招募的健康对照对于解读此类差异是否反映COVID-19相关、既存或更广泛大流行情境因素很重要。找词困难与脑雾常由COVID-19康复者报告，应与客观认知表现及心理负担一并考虑；本研究强调在区分疾病相关效应与情境影响时纳入主动招募对照组的重要性。针对心理负担的干预能否缓解COVID-19后认知挑战，需前瞻性干预研究；来自卒中与癌症人群的证据提示这是未来研究的相关问题。对未来大流行/地方性流行的意义方面，随着全球流行病频率增加，这些发现可能超越COVID-19延伸至其他病毒或其他感染性疾病引起的大流行与地方性流行；SARS幸存者中观察到相似的认知与心理损害，这些平行现象提示心理负担与认知功能间的相互作用可能构成病毒感染后综合征的共同特征。干预与未来方向方面，鉴于心理困扰与认知表现的关联，心理教育或治疗性干预可能有助于缓解认知挑战；其他人群研究表明心理干预可改善认知功能，类似方法也可能通过处理认知缺陷背后的心理因素而使COVID-19康复者获益。未来研究应进一步探讨心理负担、抑郁症状、主观主诉与认知损害之间的机制，考虑认知恐惧、疲劳、人口学影响及潜在Long COVID亚型等变量；应考虑自我报告测量的方法学局限，尤其对心理负担，包括反应偏倚与状态效应，多方法路径可提高评估效度；此外，考察心理与生物学因素（包括细胞因子风暴或淀粉样蛋白β沉积）的累积效应，可增进对COVID-19后认知后遗症的理解。局限性方面，一分钟言语流畅性任务时长可能降低对轻度缺陷的敏感性，较长任务（如两分钟）更易检出细微损害；仅评估基本流畅性而非类别转换变式，后者可更深入反映执行功能；但一分钟任务在本队列中足以检出组间差异与纵向变化。研究未纳入MMSE或MoCA等整体认知筛查，限制与其他研究的可比性。本研究言语流畅性得分按原始表现指标分析，并非旨在确立临床认知损害，故观察到的组间差异应解读为言语流畅性表现的差异而非临床意义损害的证据。此外，研究参与者中高教育水平比例高于一般人群，可能限制推广性；参与者可能具有与高教育相关的更高认知储备，潜在支持补偿策略，从而减弱可观察的言语流畅性认知差异。虽然脱落未在组间不同，但年龄较大者更可能在访视3前脱落，截断了对老年人结局的理解。由于样本为社区志愿者而非因COVID后认知损害寻求治疗的临床队列，结果不能推广至PCS人群；尽管发现可能延伸至一般COVID-19经历者，轻症与重症的极端组比较使研究人员无法确信其适用于多数中度、非住院病程者。基线时感染后时间的差异无法作为协变量建模，因其仅对COVID-19参与者可得，无法纳入组间分析。此外，研究方案未包含依据既定诊断标准对肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）的正式评估，限制了对COVID后认知症状与ME/CFS相关症状重叠的结论。
研究结论翻译：总之，以语义流畅性表现操作化的COVID-19后认知结局，在整个观察期内不仅与疾病严重度一致相关，亦与心理负担一致相关。重要的是，主观主诉在各组间与客观表现的关联不同，凸显其与认知的关系并非一致而是情境敏感的。本研究结果模式提示，语义流畅性似乎对心理负担与整体健康状况的组合尤为敏感，而词汇流畅性相对稳定且与教育程度关系更强。这些发现支持对COVID-19后认知困难进行多层面评估，包括考虑更广泛的情境影响，并强调依赖单一指标的局限。联合评估路径似乎有利于识别适当的干预靶点。言语流畅性测验与自我报告测量可通过远程医疗或电话实施，在无法进行面对面访视时，可作为分诊需综合神经心理学评估个体的有效工具，值得未来研究针对此可能性展开。最后，认识到社会与大流行相关应激源的广泛影响（即使在健康人群中），对于区分感染相关效应与更广泛的情境影响至关重要。
