奥氮平损害中枢乳酸调节全身葡萄糖代谢及内源性葡萄糖产生的作用

《Translational Psychiatry》：Control of whole-body glucose metabolism by central lactate in the presence of antipsychotics

　　

摘要

脑-肝轴在维持全身葡萄糖稳态中起着重要作用。抗精神病药物用于治疗精神分裂症，但其副作用之一是会干扰新陈代谢。我们之前的研究已经发现，抗精神病药物奥氮平和氟哌啶醇会抑制中枢神经系统对全身葡萄糖代谢的调节能力，并降低肝脏产生的内源性葡萄糖（EGP）的量。这两种作用都需要中枢神经系统将葡萄糖转化为乳酸。在本研究中，我们探讨了抗精神病药物是否也会影响中枢乳酸对全身葡萄糖代谢的调节作用以及其对内源性葡萄糖产生的抑制作用。通过使用我们之前建立的中枢（第三脑室至下丘脑）注射模型、对大鼠进行急性皮下给药实验以及胰腺稳血糖技术，我们发现奥氮平完全阻断了中枢乳酸刺激全身葡萄糖代谢的能力，并部分抑制了中枢乳酸对内源性葡萄糖产生的抑制作用。由于下丘脑-肝轴的血糖调节功能依赖于葡萄糖和乳酸在中枢的代谢，因此我们也研究了相关代谢途径。奥氮平对中枢乳酸感知功能的不良影响并未与下丘脑中柠檬酸（三羧酸循环中间产物）水平的降低相关，也未伴随使用正电子发射断层扫描示踪剂[¹⁸F]BCPP-EF检测到的下丘脑线粒体复合物I活性的显著变化。综上所述，奥氮平会损害中枢乳酸调节全身葡萄糖代谢的能力，并部分抑制中枢乳酸对内源性葡萄糖产生的抑制作用。