基于遗传易感性、感知威胁与负担及性别差异的COVID-19疫情期间焦虑症状变化研究

《Scientific Reports》：Genetic predisposition, perceived threat and burden, and sex differences in changes in anxiety symptoms across the COVID-19 pandemic

　　

多项meta分析显示，COVID-19危机及为遏制病毒所采取的措施对心理健康产生了显著影响，导致焦虑相关症状增加，尤以疫情第一阶段为甚。本研究旨在非临床样本中考察焦虑症状在整个疫情过程中的发展轨迹。研究利用德国TwinLife面板（German TwinLife panel）的纵向数据，探讨应激源相关的威胁与负担感知如何中介焦虑症状的发展，同时纳入个体对焦虑症状发生的遗传易感性及性别差异。研究通过纳入疫情前焦虑水平，拓展了对疫情特异性过程的理解。相对于疫情前焦虑水平，疫情期间焦虑症状表现出显著的稳定性，凸显了疫情前焦虑差异作为疫情风险因素的重要性。遗传易感性解释了初始焦虑水平及感知威胁与负担的差异，但未解释焦虑随时间的变化，提示需研究这些易感性得以实现的环境因素。女性表现出更高的初始焦虑，且感知威胁与负担对焦虑变化的中介作用仅在女性中显著。这些中介作用上的性别差异是否反映不同机制，尚待未来研究检验。

研究背景方面，多项meta分析已证实COVID-19危机及防控措施对心理健康造成显著冲击，焦虑相关症状在疫情初期明显上升；焦虑被界定为面向未来的、持久的、针对弥散性威胁的反应，因而在长期危机情境中尤为相关。疫情期间个体面临健康感染风险、经济保障、社会与休闲需求满足等多重潜在威胁，累积风险假说认为应激源数量越多，精神病理症状风险越高，已有研究显示疫情相关应激源暴露程度越高，心理健康问题风险越大，其中经济应激源（失业或收入损失、财务担忧）及对日常生活影响的感知是最强的预测因素之一。女性在疫情期间更多承担无偿家务与照护劳动，且多为医护人员与家庭照护提供者，因而承受额外负担、感知更强威胁，报告更高压力与焦虑水平。疫情前既存状况（既往健康诊断、疫情前情绪困扰）亦为重要风险因素，焦虑障碍个体存在高估威胁的倾向及对威胁信息的注意偏向。双生子研究meta分析显示广泛性焦虑障碍具中等遗传度，遗传因素解释个体间差异的30–40%；疫情期间研究报告遗传度约为25–40%，与疫情前估计相当。由于遗传影响可能同时作用于焦虑症状发展与威胁感知，检验二者间的遗传混杂至关重要。既往研究多缺乏疫情前基线测量、未同时考察遗传易感性与性别差异，故本研究拟利用疫情前后多个时间点，考察威胁与负担感知的中介作用及个体遗传易感性。研究提出六项假设：H1焦虑症状变化经由威胁与负担感知中介，疫情前基线焦虑越高则感知威胁与负担越高，进而预测焦虑症状变化；H2女性疫情前焦虑基线高于男性；H3焦虑症状变化及潜在中介存在性别差异，不设定方向性预期；H4焦虑症状多基因评分越高，疫情前焦虑症状表现越强；H5多基因评分预测焦虑症状变化；H6多基因评分预测疫情期间负担与威胁感知。其中仅Hill等（2020）神经质多基因评分及其担忧与紧张子维度为预注册的确证性分析，其余为探索性分析。研究结论为：疫情期间焦虑水平相对稳定，疫情前高焦虑个体在疫情期间倾向于持续经历相应症状，凸显焦虑的特质样特征及疫情前焦虑作为疫情风险因素的意义；H1仅获部分支持，完全中介仅在女性中显著，且中介变量对焦虑变化呈负向效应，可能源于对疫情后续走向的负性预期未被证实及焦虑个体的高估后果倾向，同时焦虑高稳定性使中介可解释的残差方差有限；女性初始焦虑更高，与H2及既往研究一致，女性在三个时间点焦虑均值持续更高且威胁与负担感知更强，男性未见显著中介模式，但效应量置信区间明显重叠，故H3仅有提示性证据而无确定支持；神经质多基因评分与两性疫情前焦虑相关（支持H4），焦虑障碍多基因评分无显著关联，多基因评分均不能预测焦虑变化（与H5相反），神经质多基因评分对威胁的中介效应在两性一致、对负担仅在女性中显著（部分支持H6），所有显著效应效应量均较小。研究意义在于强调疫情前焦虑差异作为风险因素的价值，并提示需进一步研究遗传易感性借以实现的环境因素及性别差异机制。

研究人员开展的研究为：利用德国双生子家庭面板TwinLife（v7-1-0）数据，选取疫情前调查F2F3（记为T0）及第二、三次COVID-19问卷（记为T1、T2）数据，纳入在三个时间点均评定焦虑症状、可计算多基因评分且T1时年满15岁的参与者，最终样本量为2,386人（52%为父母，48%为双生子及同胞；57%为女性；年龄范围16–80岁）。关键技术方法包括：采用结构方程模型（即路径分析），以聚类稳健标准误估计处理数据的家庭嵌套结构；因焦虑变量需按序数变量处理，采用加权最小二乘均值与方差调整估计法（WLSMV）；模型拟合以比较拟合指数（CFI）、Tucker-Lewis指数（TLI）和近似误差均方根（RMSEA）评价；采用多组模型考察各路径的性别差异；焦虑以PHQ-4中两个条目（即GAD-2）测量并作为潜变量，威胁与负担各以五个观测指标构建潜变量；多基因评分（PGS）基于PRS-CS（auto-model）及相应全基因组关联研究（GWAS）汇总统计量计算，分析限于遗传推断为欧洲血统的样本，并对前10个主成分残差化以控制群体分层；性别依据唾液样本基因分型确定，即生物学性别；分析使用Mplus 8.0，系数在0.05α水平评价。样本队列来源为德国TwinLife面板，表型数据以科学使用文件形式经GESIS数据目录免费提供，遗传数据需向比勒费尔德大学TwinLife数据中心申请获取。

研究结果方面，描述性统计部分给出各构念的均值与标准差及双变量相关，并分性别呈现相关系数。推断统计部分显示，同时纳入两个中介与全部协变量的完整模型未达预设拟合阈值（CFI=0.88，TLI=0.84，RMSEA=0.06），逐步加入两个中介显著降低模型拟合，故分别计算负担与威胁的单独中介模型，此偏离预注册但保证模型拟合更佳。负担部分：焦虑得分跨时间点高度稳定（b_T0-T1=0.69，β=0.72，p<0.001；b_T1-T2=0.98，β=0.85，p<0.001）；T1负担由T0初始焦虑预测（b=0.61，β=0.25，p<0.001）；负担感知与T2焦虑变化水平相关，但相较零阶相关为负（b=-0.04，β=-0.08，p=0.007）；负担的间接效应显著（b=-0.02，β=-0.02，p=0.009），提示存在中介过程（支持H1）；Hill等全局神经质多基因评分预测T0焦虑（b=0.09，β=0.11，p<0.001，支持H4）；Purves等多基因评分预测负担感知（b=0.11，β=0.06，p=0.032）；年龄与T0初始焦虑（b=-0.01，β=-0.12，p<0.001）、T2焦虑变化（b=-0.00，β=-0.08，p=0.001）及负担（b=-0.01，β=-0.05，p=0.045）显著相关；女性疫情前焦虑显著更高（b=0.49，β=0.29，p<0.001，支持H2）。探索性多组分析显示各构念跨性别测量不变性成立，与单组模型相比出现三点重要差异：仅女性中T1负担显著预测T2焦虑变化（b=-0.04，β=-0.10，p=0.007），间接效应亦仅女性显著（b=-0.02，β=-0.02，p=0.013）；Hill等多基因评分仅女性中与负担显著相关（b=0.16，β=0.07，p=0.046），男性不显著（b=0.06，β=0.03，p=0.481），但两性效应量差异未达统计显著；Purves等多基因评分不再呈任何显著关联。威胁部分：以威胁为唯一中介的模型拟合相对较好但未达预设阈值，结果需谨慎解读；基本模式与负担模型相似，表现为焦虑症状高度稳定、疫情前焦虑的性别差异及Hill等多基因评分与疫情前焦虑相关；不同之处在于Hill等多基因评分与疫情威胁显著相关而Purves等多基因评分不显著，年龄与威胁无关但仍与T0焦虑及T2焦虑变化相关，威胁感知对T2焦虑变化的负向效应更强；多组设计拟合更优，多数效应可比，但疫情前焦虑与威胁感知的关联仅女性显著、男性不显著，因效应量95%置信区间重叠故差异不显著，相应地仅女性间接效应显著（b=-0.04，β=-0.04，p=0.005）。

讨论部分总结如下：研究在非临床样本中结合疫情前后时间点考察焦虑症状发展，发现焦虑水平相对稳定，疫情前高焦虑个体在疫情期间倾向于持续经历相应症状，与部分其他国家情境下的研究一致，但亦有研究观察到疫情期间焦虑症状骤升，在德国以疫情第一阶段最为明显；焦虑的稳定性出乎预期，凸显焦虑的特质样特征及疫情前焦虑者作为高风险人群的地位。关于H1，研究发现支持但图景更为复杂，完全中介仅在女性中显著，可能解释为疫情前即更普遍的高初始焦虑增强了女性对焦虑相关信息的敏感性，提示焦虑倾向个体对社交隔离、健康担忧、经济不稳定及未来不确定性等疫情应激源更易感。威胁与负担作为中介因素在两性间存在差异并可能存在抑制效应，中介对焦虑变化呈负向效应，尽管中介与T2焦虑的零阶相关为正；可能解释为感知威胁与负担更强者对疫情后续走向持更负性预期而后未获证实，且焦虑个体倾向高估后果严重性，预期偏差导致T1至T2焦虑症状下降；另一方面焦虑稳定性极高，留给中介解释的残差方差有限；尽管模式在各分析与敏感性分析中一致，仍不能完全排除虚假关联，故H1仅获部分支持。女性初始焦虑更高，与H2及既往研究一致，女性在三个时间点焦虑均值持续更高且威胁与负担感知更强，男性未见显著中介模式；尽管路径系数及其显著性存在差异，效应量置信区间明显重叠，故仅发现性别差异的线索而无确定证据支持H3；但性别差异具合理性，文献显示女性将疫情视为更大的健康威胁，性别规范、刻板印象与家庭结构在包括家务分工与劳动力市场行为在内的诸多领域延续不平等，可能造成两性风险与负担感知差异，且性别与应激反应差异相关并受心理社会与生物学因素影响，验证这些差异及其稳健性需更大样本研究。关于遗传易感性，全局神经质多基因评分在两性中均与疫情前初始焦虑相关（符合H4），而焦虑障碍多基因评分无显著关联；对威胁，神经质多基因评分对中介的效应在两性一致；对负担，仅女性显著（部分支持H6）；但无多基因评分能预测焦虑变化（与H5相反），且所有显著效应效应量较小。基于更大发现样本的较新神经质多基因评分结果可比且与Hill等多基因评分高度相关；Hill等神经质子维度多基因评分无预测力，可能因该子维度未包含原量表全部条目而部分剔除了相关方差，或因仅全部神经质条目的共享方差对本研究构念相关，且子维度可能统计效力不足；Purves等临床焦虑多基因评分仅呈弱而不一致的关联，可能因其基于临床焦虑训练，而本研究条目测量亚临床广泛性焦虑症状，可能代表与亚临床表现相关性较低的不同遗传因素；尽管焦虑与神经质多基因评分中度相关，在本分析中似捕获不同的遗传潜能。局限性包括：TwinLife首轮家庭虽覆盖社会经济资源分布全范围且双生子家庭与德国多子女家庭相似，但高教育背景父母参与概率更高，本子样本中高教育者过度代表加剧，不过入选与未入选参与者的焦虑症状无显著差异、威胁与负担感知差异效应量较小（d≤0.10），故认为对结果影响不大但不能排除；双生子家庭未必代表总体人群，但多项研究显示双生子与单胎在诸多结局上差异可忽略，提示双生子研究结果常可外推至非双生子家庭；焦虑与疫情相关应激感知的简短量表信度可接受且经济，但更精细的测量可提供更细致的路径，未来研究应采用覆盖更广的工具以捕捉广泛性焦虑的多维性质；疫情前（T0）与疫情期间（T1、T2）焦虑条目的时间参照不同，T0指过去两周、疫情期间指当前状况，因研究关注不同时间点焦虑症状发展且以疫情前测量控制总体焦虑水平的初始差异，加之测量不变性分析支持条目载荷与阈值不变，故预期不构成问题，但时间参照差异可能削弱疫情前后焦虑测量间的关联。此外，多基因评分的实用性因若干原因受到批评，其中重要一点涉及在环境因素不明确的情况下将其解释为反映遗传影响。