《Scientific Reports》：Inflammatory biomarker profiles and their associations with Nordic dietary habits and metabolic outcomes in adults affected by MAFLD
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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）常伴随慢性低度炎症。系统性炎症聚合指数（AISI）是一种易于获取的炎症标志物，而健康北欧饮食可能具有有益的代谢效应。本研究探讨了MAFLD成人中AISI、健康北欧食物指数（HNFI）与代谢健康之间的关系。这项横断面研究评
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）常伴随慢性低度炎症。系统性炎症聚合指数（AISI）是一种易于获取的炎症标志物，而健康北欧饮食可能具有有益的代谢效应。本研究探讨了MAFLD成人中AISI、健康北欧食物指数（HNFI）与代谢健康之间的关系。这项横断面研究评估了253名MAFLD成人。膳食摄入采用经过验证的食物频率问卷进行评估，HNFI采用复合评分计算。评估了人体测量学、生物化学和血液学变量。参与者按AISI四分位数分组。平均年龄为40.27±8.37岁。较高的AISI与较高的甘油三酯（校正P=0.031）和较低的高密度脂蛋白胆固醇（校正P=0.004）相关。AISI与白细胞计数（β=0.453，P<0.001）和平均红细胞血红蛋白量（MCH）（β=0.191，P=0.005）呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关（β=?0.250，P<0.001）。较高的AISI与较低的苹果/梨摄入量（校正P=0.034）和根茎类蔬菜摄入量（趋势P=0.029）相关。HNFI评分（β=?0.149，P=0.020）和根茎类蔬菜摄入量（β=?0.154，P=0.016）与较低的AISI独立相关。较高的AISI与不利的脂质和炎症谱以及较低的HNFI依从性相关。更高的北欧饮食依从性和根茎类蔬菜摄入量与较低的AISI独立相关。无法推断因果关系。
一、研究背景与问题
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），以肝脂肪变性合并以下至少一项代谢异常为特征：超重/肥胖、2型糖尿病或代谢失调证据。MAFLD已成为全球最常见的慢性肝病，影响约25%–30%的成人，在肥胖和代谢综合征人群中患病率更高。其发病机制涉及多因素，包括遗传易感性、胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍、肠道菌群失调以及不健康的饮食因素，特别是精制碳水化合物、饱和脂肪和超加工食品的高摄入。低度慢性炎症是MAFLD发生和进展的核心机制，可能促进从单纯脂肪变性向脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化和肝细胞癌的转变。
系统性炎症聚合指数（AISI），由外周血中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和血小板计数计算得出，已成为一种新颖且经济有效的全身免疫炎症状态标志物。与传统炎症标志物如C反应蛋白（CRP）和白介素-6（IL-6）不同，AISI可从常规全血细胞计数数据中直接获得，在临床和人群研究中尤为实用。AISI可能更综合地反映先天性和适应性免疫反应之间的平衡。新近证据表明，AISI升高可能与MAFLD的存在和严重程度相关。
饮食模式同样是MAFLD代谢功能障碍和系统性炎症的重要决定因素。富含精制碳水化合物、饱和脂肪和超加工食品的饮食可促进从头脂肪生成、脂肪组织功能障碍、胰岛素抵抗和炎症，而富含全谷物、不饱和脂肪、膳食纤维和抗氧化剂的饮食模式可能发挥保护性代谢和肝脏效应。健康北欧饮食强调全谷物、富含脂肪的鱼类（如鲑鱼、鲭鱼和鲱鱼）、根茎类蔬菜、卷心菜、大麦以及苹果和梨。证据表明，更高的北欧饮食依从性可能对肝脏健康有益。一项892名参与者的病例对照研究显示，较高的北欧饮食依从性与较低的NAFLD风险相关（OR=0.42；95% CI: 0.18–0.98；趋势P=0.043）。此外，NAFLDiet随机对照试验显示，北欧饮食显著降低了肝脏脂肪含量，并改善了体重、HbA1c、甘油三酯和CRP。
尽管越来越多的证据将系统性炎症和饮食模式与MAFLD联系起来，但AISI、个体代谢和血液学参数与北欧饮食模式依从性之间的关系仍未被充分表征。特别是，AISI与健康北欧食物指数（HNFI）之间的潜在关联在MAFLD患者中尚未得到充分研究。因此，本研究旨在探讨埃及MAFLD成人中AISI与代谢和血液学参数及HNFI依从性的关联。
二、研究设计与方法
这是一项横断面研究，研究对象为埃及曼苏拉大学医院门诊招募的18–50岁成人。MAFLD定义为超声确认的肝脂肪变性加上以下至少一项：体重指数（BMI）≥25 kg/m2、2型糖尿病或代谢失调证据。排除标准包括饮酒、使用肝毒性药物、已知病毒性肝炎或自身免疫性肝病、近期感染、慢性炎症/自身免疫性疾病、影响血细胞计数的血液系统疾病、晚期肾或失代偿性肝衰竭、近3个月内重大手术或住院、妊娠/哺乳期、使用全身性皮质类固醇、细胞毒性化疗、长期免疫抑制剂或其他已知显著改变炎症标志物或血细胞计数的药物。最终纳入253名参与者。
人体测量指标包括体重、身高、腰围（WC）、臀围（HC）及腰臀比（WHR）。空腹12小时后采集静脉血样，使用罗氏Cobas c311分析仪检测血脂谱（总胆固醇TC、甘油三酯TG、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C）、肝酶（ALT、AST）和空腹血糖（FBS）。使用Sysmex XN-1000血液分析仪获取全血细胞计数（CBC），包括白细胞（WBC）计数、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、红细胞（RBC）计数、血红蛋白（HGB）、血细胞比容（HCT）、平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白量（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）和血小板计数。AISI按公式计算：AISI =（中性粒细胞计数×单核细胞计数×血小板计数）/淋巴细胞计数。
膳食摄入采用半定量食物频率问卷（FFQ）评估，该问卷改编自已验证的阿拉伯人群FFQ，包含146个食物项目。排除总能量摄入不现实的参与者。HNFI根据Olsen等人开发的原始指数计算，包含六个食物项目：黑麦面包、卷心菜、燕麦片、苹果和梨、根茎类蔬菜和鱼类。每个参与者各成分摄入量与中位数比较，高于中位数得1分，总分0–6分，分数越高表示依从性越好。体力活动采用国际体力活动问卷（IPAQ）评估。
统计分析使用IBM SPSS Statistics 23.0。连续变量根据分布采用参数或非参数方法分析。AISI按四分位数分类：Q1（27.11–75.28，n=63）、Q2（131.11–176.91，n=63）、Q3（250.96–304.13，n=64）、Q4（583.84–1696.97，n=63）。组间差异采用单因素方差分析（ANOVA）或Kruskal–Wallis检验。校正分析采用一般线性模型（GLM）或多变量中位数分位数回归，校正年龄、性别、BMI、体力活动、吸烟状况、高血压和药物使用，膳食分析额外校正总能量摄入。多变量线性回归以对数转换的AISI为因变量，报告标准化回归系数（β）。样本量使用G*Power 3.1.9.4预先确定，基于先前研究的效应量（Cohen's f=0.223），α=0.05，80%功效，四组所需样本量为230人，考虑约10%的流失率，目标招募约253人。
三、研究结果
3.1 人口学和临床特征
253名参与者按AISI四分位数分组，中位AISI值从Q1的44.69增加到Q4的914.61。基线人口学和临床特征在各AISI四分位数间总体可比。年龄、WHR、BMI、体力活动、性别、吸烟状况、脂肪变性分级、高血压、他汀使用、抗高血压药物或维生素补充剂使用均无显著差异。高血压、糖尿病、心血管疾病、肥胖或肝病家族史患病率也无显著差异。
3.2 生化和血液学参数
甘油三酯（TG）浓度在各四分位数间显著不同，多变量校正后仍显著相关（P=0.020和校正P=0.031）。中性粒细胞和WBC计数随AISI四分位数增加显著升高，校正后均保持高度显著（均P<0.001）。相反，淋巴细胞计数随AISI四分位数增加显著下降，校正后仍显著（P<0.001）。血小板和单核细胞计数也显著不同，校正后仍显著（校正P=0.002和<0.001）。HDL-C浓度随AISI四分位数增加显著下降，校正后仍显著（P=0.012和校正P=0.004）。TC显示未校正的显著差异（P=0.038），但校正后减弱（校正P=0.052）。FBS、LDL-C、ALT和AST无显著校正关联。RBC、HCT和Hb虽未显示总体校正差异，但观察到显著趋势（趋势P=0.029、0.047和0.041）。MCHC显示显著校正关联（校正P=0.028），而MCH和MCV无显著校正关联。
多变量线性回归分析显示，WBC与对数转换AISI正相关（标准化β=0.453，P<0.001），HDL-C与AISI负相关（标准化β=?0.250，P<0.001），MCH与AISI正相关（标准化β=0.191，P=0.005）。TG、ALT、AST、FBS、TC、LDL-C、RBC、HCT、Hb、MCHC或MCV无显著独立关联。VIF值范围1.09–2.82，无显著多重共线性。
3.3 北欧饮食成分和膳食摄入
苹果/梨摄入量随AISI四分位数增加逐渐下降，校正后仍显著相关（P=0.021和校正P=0.034），且趋势显著（趋势P=0.018）。根茎类蔬菜摄入量在各四分位数间显著不同（P=0.041），趋势显著（趋势P=0.029），但校正关联为临界值（校正P=0.052）。鱼类摄入量显著不同（P=0.047），趋势显著（趋势P=0.036），但校正后减弱（校正P=0.061）。
碳水化合物供能百分比随AISI四分位数增加下降，未校正和校正关联均显著（P=0.021和校正P=0.034），趋势显著（趋势P=0.006）。蛋白质供能百分比显示显著总体差异（P=0.018），校正后仍显著（校正P=0.026），趋势显著（趋势P=0.007）。每日总能量摄入随AISI四分位数增加显著下降，校正后仍显著（P=0.041和校正P=0.048），趋势显著（趋势P=0.008）。饱和脂肪摄入未显示显著总体或校正差异，但观察到显著趋势（趋势P=0.039）。总纤维摄入未显示显著总体或校正差异，但趋势显著（趋势P=0.041）。膳食胆固醇、单不饱和脂肪酸（MUFA）、多不饱和脂肪酸（PUFA）、油酸、维生素A、C、D、E、K、叶酸、可溶性纤维或不可溶性纤维均无显著校正关联或趋势。
多变量线性回归分析显示，根茎类蔬菜摄入量与较低AISI独立相关（标准化β=?0.154，P=0.016）。总HNFI评分与对数转换AISI负相关（标准化β=?0.149，P=0.020），表明校正年龄、性别、BMI、体力活动、吸烟状况、高血压、药物使用和能量摄入后，更高的健康北欧饮食模式依从性与更有利的系统性炎症谱相关。黑麦面包、卷心菜、燕麦片、苹果/梨或鱼类评分与AISI无显著独立关联。VIF值范围1.02–1.09，无多重共线性问题。
四、讨论与结论
本研究发现，较高的AISI以不利的炎症和脂质谱为特征，包括较高的TG浓度、中性粒细胞、单核细胞、血小板和WBC计数升高，以及较低的淋巴细胞和HDL-C浓度。多变量分析中，WBC与AISI强正相关，HDL-C与AISI负相关，支持系统性炎症与心脏代谢健康之间的密切关系。重要的是，HNFI的多个成分，特别是苹果/梨和根茎类蔬菜摄入，与AISI相关，且更高的整体北欧饮食模式依从性与较低AISI独立相关。
AISI整合了多种免疫细胞成分（中性粒细胞×单核细胞×血小板/淋巴细胞），提供系统性炎症状态和免疫失衡的综合反映。基线特征在各四分位数间可比，表明观察到的关联不太可能由主要混杂因素驱动。
AISI升高与不利脂质谱（特别是HDL-C降低）之间的关联可能反映系统性炎症与脂质代谢之间的双向相互作用。HDL通过抑制LDL氧化、促进胆固醇外排和调节内皮功能及细胞因子产生发挥抗炎作用。HDL降低与抗氧化防御受损和炎症信号增强相关。同时，TG升高与促炎细胞因子产生增加和NF-κB等通路激活相关。慢性炎症也可能改变脂蛋白组成和功能，加剧血脂异常。
AISI的构成参数（中性粒细胞、单核细胞、血小板和淋巴细胞）与AISI的关联应谨慎解释，因为这些参数直接纳入指数计算，不能视为炎症激活的完全独立证据。中性粒细胞和单核细胞是先天免疫的关键成分，可产生IL-6和TNF-α等炎症介质，而淋巴细胞计数的改变可能反映适应性免疫反应的变化或系统性炎症期间的淋巴细胞再分布。血小板通过白细胞和内皮细胞相互作用以及释放趋化因子和黏附分子参与炎症。
在膳食摄入方面，较高AISI与较低总能量摄入和较低碳水化合物及蛋白质供能比例相关。虽然饱和脂肪和总纤维显示显著趋势，但大多数个体膳食成分未显示一致的独立关联，表明整体饮食模式可能比孤立营养素摄入更能反映饮食与系统性炎症的关系。
值得注意的是，较高AISI与较低健康北欧饮食模式依从性相关。根茎类蔬菜摄入较低与AISI四分位数增加相关，且根茎类蔬菜摄入和总健康北欧饮食评分均与较低AISI独立相关。健康北欧饮食富含纤维、抗氧化剂和多不饱和脂肪酸，这些成分与抗炎效应相关。根茎类蔬菜中的生物活性化合物（包括多酚和类胡萝卜素）可能通过调节氧化应激通路和抑制促炎转录因子发挥抗炎作用。鱼类中的omega-3脂肪酸可能通过影响类花生酸合成和细胞因子产生调节炎症反应。
HNFI最初由Olsen等人于2011年在大型丹麦队列中开发，用于评估健康北欧饮食模式特征食物项目的依从性。该指数已在多个欧洲人群及欧洲以外人群（包括伊朗和埃及）中应用。本研究在埃及MAFLD成人中使用HNFI评估六个选定食物组的依从性，评分基于研究特定中位数摄入量，评估参与者间食物消费的相对差异，而非严格遵循北欧国家膳食推荐。
本研究存在局限性：横断面设计无法推断因果关系；基于自我报告的膳食评估可能存在回忆和测量误差；尽管考虑了多个潜在混杂因素，残余混杂无法完全排除；AISI数学来源于中性粒细胞、单核细胞、血小板和淋巴细胞计数，与这些参数的关联应在指数构建背景下解释；多重比较可能增加I型错误概率；相对较小的样本量可能限制统计功效和推广性。
本研究优势包括：据研究人员所知，这是首批在MAFLD患者中调查AISI与健康北欧饮食模式依从性关联的研究之一；血液学、生化和膳食变量的综合评估允许对系统性炎症负担、代谢特征和饮食模式之间的关系进行整合评价；AISI作为复合炎症指数，通过整合多种循环免疫细胞成分提供系统性炎症负担的多维测量。
结论：较高的AISI水平与不利的脂质和血液学谱（特别是较低的HDL-C浓度和较高的WBC计数）以及较低的健康北欧饮食模式依从性相关。更高的整体健康北欧饮食依从性和根茎类蔬菜摄入与较低AISI水平独立相关。这些发现提示MAFLD患者中饮食质量与系统性炎症负担之间存在潜在关联。然而，由于中性粒细胞、单核细胞、血小板和淋巴细胞计数是AISI的数学组成部分，这些参数在AISI水平间的差异应谨慎解释，不代表炎症的独立证据。横断面设计无法推断因果关系，需要进一步的前瞻性研究阐明饮食模式与MAFLD系统性炎症之间关联的时间关系和潜在机制。
