一项新的研究揭示了不同类型的脑干神经元如何产生睡眠压力：刺激这些神经元可以诱导深度、具有恢复效果的睡眠，而长期抑制它们则会将非快速眼动睡眠时间减少70%。研究结果表明，中缝核中的神经元（包括产生血清素的细胞）可能处于促进睡眠的神经回路层级结构的顶端。

所有动物都会睡眠，包括那些神经系统与人类差异很大的物种。科学界普遍认为，水母、蠕虫和果蝇等无脊椎动物也会睡眠，因为神经科学界已经根据几个行为特征来定义睡眠：静止状态、觉醒阈值升高、可逆性以及生理平衡的恢复能力。其中，生理平衡的恢复能力是区分真正睡眠和由生物钟驱动的日常休息与活动周期的关键。然而，睡眠稳态信号的机制仍然尚未完全明了。Miesenb?ck实验室的重要研究表明，在清醒状态下，睡眠活跃神经元的线粒体中会积累活性氧，这种积累会改变这些神经元的兴奋性，从而影响果蝇在睡眠剥夺时的行为。

然而，这一有趣机制尚未在哺乳动物中得到验证。此外，还有一个问题尚未解决：哺乳动物大脑中的所有神经元是否都具有感知睡眠压力的能力（就像存在于所有细胞中的生物钟一样），还是说对睡眠的需求集中在少数特定的神经元上，然后这些神经元将这一需求传递给大脑的其他部分？20世纪初的损伤研究表明，下丘脑中的中缝前区是哺乳动物大脑中一个对睡眠敏感的区域 这一观点后来得到了多个研究团队的验证，包括Szymusiak等人的工作 光遗传学技术的发展使得能够识别出更多的睡眠相关神经元。 然而，仍缺乏直接证据表明专门的神经回路能够根据睡眠剥夺的情况来调节睡眠-清醒状态。

在《自然》杂志最近发表的一篇文章中，Joo等人采用了一种无偏见的、覆盖整个大脑的方法来研究小鼠的睡眠驱动回路。

作者利用基于cFos的全脑激活图谱，在正常的昼夜睡眠-清醒周期以及睡眠剥夺和恢复期间进行了研究，发现了一类与清醒时间成比例变化的“与清醒状态相关的”神经元响应。通过对162只小鼠在26种条件下的全脑活动进行详尽分析，他们确定了两个在清醒时激活增强、而在睡眠时激活减弱的区域：前部中缝前区（aMPO）和中缝核（MR）。通过活性依赖的基因标记（TRAP2）技术，研究人员发现化学遗传学方式激活这两个区域中的睡眠响应神经元足以诱导深度、具有恢复效果的睡眠；而通过化学遗传学方法抑制这些神经元或过表达内向整流钾通道Kir2.1则会减弱睡眠压力，并降低睡眠驱动力（通过睡眠剥夺期间的睡眠尝试次数来量化）。进一步对MR内的细胞类型进行分类后发现，不同类型的神经元对睡眠-清醒行为的贡献存在差异：GABA能神经元和血清素能神经元共同促进睡眠，而另一种谷氨酸能神经元则驱动清醒状态。MR中的GABA能神经元占该区域神经元的60%，在睡眠剥夺后它们的兴奋性会显著增强——这一变化可能解释了睡眠-清醒周期中“与清醒状态相关”的脑区的不同活动模式。最后，研究者发现通过过表达Kir2.1长期降低MR中的GABA能神经元和血清素能神经元的兴奋性会减少睡眠时间和睡眠驱动力。实验结果显示，这些动物的非快速眼动睡眠时间减少了约70%，且未观察到通常与严重睡眠剥夺相关的认知和行为缺陷。实验动物的死亡率在30天时仅为17%，远低于预期。

长期以来，产生血清素作为主要神经递质的神经元一直被认为与睡眠有关。

然而，血清素系统具有高度异质性（多种细胞亚型、七种G蛋白偶联受体以及不同的细胞内信号系统等），因此其在驱动睡眠压力方面的确切作用一直不明确。这项研究与其他类似研究的不同之处在于：（1）重新激活对睡眠剥夺敏感的MR神经元会增加睡眠压力；（2）MR神经元在睡眠剥夺后会改变其兴奋性；（3）抑制MR神经元会显著降低睡眠需求。这些观察结果表明，并非所有促进睡眠的神经回路都具有相同的机制，MR神经元在感知睡眠驱动力方面起着特别重要的作用。从这个角度来看，促进睡眠的神经回路可能是分层组织的，类似于大脑中的清醒促进系统。例如，下丘脑外侧产生神经肽下丘脑分泌素/食欲素的神经元被认为是一种“主开关”，能在多种情况下激活神经系统的觉醒机制。长期以来，下丘脑中部的GABA能神经元一直被视为睡眠回路的主开关。尽管如此，仍有一些问题尚未得到解答，其中一些问题直接源于本研究使用的方法。Fos信号的诱导过程缓慢且具有累积性，因此TRAP2标记方法无法准确确定神经元何时首次对睡眠剥夺产生反应。需要考虑的是，睡眠剥夺期间的持续活动可能既反映了睡眠压力的积累，也维持了清醒状态。区分这两个过程并不简单。研究人员提供了证据表明，MR神经元的作用不仅仅是维持清醒状态，因为其兴奋性会受到长时间清醒状态的影响，激活MR神经元会诱导睡眠，而抑制它们则会改变与觉醒相关的脑电活动（delta-power）。然而，文章未明确指出激活MR神经元的信号及其触发条件，也未解释GABA能神经元兴奋性增加的机制。抑制MR神经元既减少了睡眠时间，也降低了睡眠需求，且未观察到不良后果；因此作者认为抑制MR神经元并不会导致动物进入睡眠剥夺状态，而是使动物积累的睡眠压力减少。文章使用脑电图delta功率和恢复睡眠指标来量化睡眠压力，但未探讨分子层面的睡眠压力标记物。此外，还需要进一步研究在更长的时间尺度上或通过更高分辨率的测量方法，来揭示长期抑制睡眠压力的潜在影响。实验中约有17%的动物在MR神经元被抑制后死亡，这表明这种干预的生理成本尚未完全了解。解决这一问题将对睡眠障碍的治疗手段产生重要影响，明确MR和aMPO激活的分子调控机制是下一步的重要研究方向。找出大脑中直接调控睡眠驱动的神经元或分子靶点将开启一系列治疗潜力，无论是通过防止过度睡眠压力带来的伤害，还是通过药物模拟恢复性睡眠的修复效果。