ACKR3 细胞外囊泡释放机制及其对趋化因子和阿片肽信号的调控

《Nature Communications》：Chemokine and opioid peptide scavenging through constitutive and ligand-induced release of ACKR3-bearing extracellular vesicles

　　

摘要

非典型趋化因子受体（ACKRs）是一类不参与信号传导的G蛋白偶联受体（GPCRs），它们能够调节配体的释放和可用性，其中ACKR3同时具备清除趋化因子和阿片肽的作用。本研究证明，在受到配体刺激后，除了经典的内吞作用外，ACKR3还会被释放到细胞外囊泡（EVs）上。即使在基础条件下，ACKR3也会被释放到EVs上，尽管释放量较少。这些现象在多种细胞环境中得到了验证，包括内源性系统。从机制上看，基础状态下的EV释放和配体诱导下的EV释放过程都不依赖于GRKs和β-arrestin，但两者分别依赖于不同的转运途径和C末端的调控因子。配体诱导下的EV释放与质膜定位及受体再循环途径有关；而基础状态下的EV释放则受细胞内分选过程的影响，并受到受体泛素化及RAMP3蛋白的调控。从功能上看，与EVs结合的ACKR3仍保持对配体的高亲和力，这使得它能够捕获CXCL12和阿片肽，从而减弱它们通过CXCR4和MOR受体产生的信号传导效应。我们还发现，其他受体（如KOR、CXCR4及某些ACKRs）在基础条件下也会被释放到EVs上。综上所述，这些研究结果表明EVs在趋化因子和阿片肽系统中起着调控作用，同时也是ACKR3乃至整个GPCR生物学研究的一个重要维度。